• -Fampridin.
• +Fampridin
• -Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.).
• +Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).
• -Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min).
• +Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).
• -Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance 50 bis 80 mL/min) sollte Fampyra mit Bedacht eingesetzt und eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden.
• +Die Bestimmung der Nierenfunktion vor der Behandlung und ihre regelmässige Kontrolle während der Behandlung wird für alle Patienten empfohlen (insbesondere für ältere Patienten, deren Nierenfunktion eingeschränkt sein kann). Die Kreatinin-Clearance kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden. Fampyra darf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 mL/min) sollte Fampyra mit Bedacht eingesetzt und eine regelmässige Kontrolle der Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden.
• -In klinischen Studien wurden bei 2,1 % der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9 % der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
• +In klinischen Studien wurden bei 2,1% der Patienten unter Fampyra niedrige Leukozytenzahlen festgestellt, verglichen mit 1,9% der Patienten unter Placebo. Ferner wurden in den klinischen Studien Infektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine erhöhte Infektionsrate sowie eine Beeinträchtigung der Immunantwort können nicht ausgeschlossen werden.
• -Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60 % ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Fampridin ein Substrat und schwacher Inhibitor von OCT2 ist (IC50 67 µM).
• +Fampridin wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden, wobei die aktive Nierenausscheidung ca. 60% ausmacht (siehe unter «Pharmakokinetik»). OCT2 ist der für die aktive Ausscheidung von Fampridin verantwortliche Transporter. Daher ist die gleichzeitige Behandlung mit Fampridin und OCT2-Inhibitoren, wie z.B. Cimetidin, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und es wird vor gleichzeitiger Anwendung von Fampridin und Arzneimitteln, die Substrate von OCT2 sind, wie beispielsweise Carvedilol, Propranolol und Metformin, gewarnt.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Fampridin ein Substrat und schwacher Inhibitor von OCT2 ist (IC50 67 µM).
• -In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1 % (90 % KI: 120,5 %, 129,8 %) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.
• +In einer klinischen Einzeldosisstudie erhielten 23 gesunde Probanden den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden und gleichzeitig eine Einzeldosis Fampridin 10 mg. Das Test-Referenz Verhältnis für den AUC-Wert war 125,1% (90% KI: 120,5%, 129,8%) aufgrund einer Verringerung der Clearance von Fampridin. Es wird nicht erwartet, dass dieser Anstieg der systemischen Exposition klinisch von Bedeutung ist.
• -Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12 % Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.
• +Es gab Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2E1 durch Fampridin bei einer Konzentration von 30 μM (etwa 12% Hemmung), was etwa der 100-fachen durchschnittlichen Fampridin-Plasmakonzentration entspricht, die nach Einnahme einer 10 mg Tablette gemessen wird.
• -In vitro Studien zeigten, dass Fampridin kein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteintransporters ist. Es ist unwahrscheinlich, dass Fampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate für den P-Glykoproteintransporter sind. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Fampridin von Arzneimitteln beeinflusst wird, die Inhibitoren des P-Glykoproteintransporters sind.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Fampridin kein Substrat oder Inhibitor des P-Glycoproteintransporters ist. Es ist unwahrscheinlich, dass Fampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate für den P-Glykoproteintransporter sind. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Fampridin von Arzneimitteln beeinflusst wird, die Inhibitoren des P-Glykoproteintransporters sind.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll Fampyra während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar norwendig.
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fampridin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll Fampyra während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12 % der Patienten).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10 '000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Reaktionen sind meistens neurologischer Art und umfassen Krampfanfälle, Schlaflosigkeit, Angst, Gleichgewichtsstörungen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Tremor, Kopfschmerzen und Asthenie. Dies entspricht der pharmakologischen Wirkung von Fampridin. Unter den unerwünschten Wirkungen, die in placebokontrollierten Studien an Patienten mit Multipler Sklerose, die Fampyra in der empfohlenen Dosis erhielten, berichtet wurden, hatte Harnwegsinfektion die höchste Inzidenz (bei ca. 12% der Patienten).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind untenstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12 % Fampridin 10 mg; 8,4 % Placebo).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektionen (12% Fampridin 10 mg; 8,4% Placebo).
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor.
• +Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Parästhesie, Tremor, Vertigo.
• -1 Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• +1 Siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”
• -Nach Markteinführung gab es Berichte über gelegentlich auftretende Krampfanfälle. Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind in «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthalten.
• +Nach Markteinführung gab es Berichte über gelegentlich auftretende Krampfanfälle. Weitere Informationen zu dem Risiko für Krampfanfälle sind in „Kontraindikation” und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen” enthalten.
• -Akute Symptome einer Überdosierung stimmten mit einer Erregung des zentralen Nervensystems überein und umfassten Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie. Die Schwere der Symptome stand in der Regel eng mit der pharmakokinetischen Exposition in Zusammenhang.
• +Akute Symptome einer Überdosierung stimmten mit einer Erregung des zentralen Nervensystems überein und umfassten Schwindel, Verwirrtheit, Nervosität, Schweissabsonderung, Krampfanfälle und Amnesie. Die Schwere der Symptome stand in der Regel eng mit der pharmakokinetischen Exposition in Zusammenhang.
• -Siehe «Wirkungsmechanismus»
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9,3 %, p<0,001).
• -Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3 % vs. 5,3 % unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3 % vs. 7,8 % (p<0,001) (MS-F204).
• +Im Vergleich zu Placebo wurden signifikant mehr Patienten, die mit Fampyra 10 mg zweimal täglich behandelt wurden, als Responder gewertet (MS-F203: 34,8% vs. 8,3%, p<0,001; MS-F204: 42,9% vs. 9,3%, p<0,001).
• +Bei Patienten, die auf Fampyra ansprachen, erhöhte sich die Gehgeschwindigkeit durchschnittlich um 26,3% vs. 5,3% unter Placebo (p<0,001) (MS-F203) und 25,3% vs. 7,8% (p<0,001) (MS-F204).
• -Stetige Verbesserung 8,3 % 34,8 % 9,3 % 42,9 %
• -Unterschied 26,5 % 33,5 %
• -CI95 % 17,6 %, 35,4 % 23,2 %, 43,9 %
• -p-Wert < 0,001 < 0,001
• -≥20 % Verbesserung 11,1 % 31,7 % 15,3 % 34,5 %
• -Unterschied 20,6 % 19,2 %
• -CI95 % 11,1 %, 30,1 % 8,5 %, 29,9 %
• -p-Wert < 0,001 < 0,001
• +Stetige Verbesserung 8,3% 34,8% 9,3% 42,9%
• +Unterschied 26,5% 33,5%
• +CI95% 17,6%, 35,4% 23,2%, 43,9%
• +p-Wert <0.001 <0.001
• +≥20% Verbesserung 11,1% 31,7% 15,3% 34,5%
• +Unterschied 20,6% 19,2%
• +CI95% 11,1%, 30,1% 8,5%, 29,9%
• +p-Wert <0,001 <0,001
• -p-Wert < 0,001 0,007
• +p-Wert <0,001 0,007
• -Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS 12 Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95 % KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
• -Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15 % gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
• +Die Studie 218MS305 wurde an 636 Patienten mit Multipler Sklerose und Gehbehinderung durchgeführt. Die Dauer der doppelblinden Behandlung betrug 24 Wochen. Im Anschluss an die Behandlung erfolgte eine 2-wöchige Nachbeobachtung. Der primäre Endpunkt war eine Verbesserung der Gehfähigkeit, gemessen als Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Wertes um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen. In dieser Studie bestand ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied und im Vergleich zu den mit Placebo kontrollierten Patienten zeigte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine Verbesserung der Gehfähigkeit (relatives Risiko von 1,38 (95% KI: [1,06, 1,70]). Die Verbesserungen zeigten sich im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Einleitung der Behandlung und verschwanden wieder innerhalb von 2 Wochen nach dem Absetzen der Behandlung.
• +Die mit Fampyra behandelten Patienten zeigten ausserdem eine statistisch signifikante Verbesserung beim Timed Up and Go (TUG)-Test, einem Test zur Beurteilung des statischen und dynamischen Gleichgewichts und der körperlichen Mobilität. Bei diesem sekundären Endpunkt erreichte ein grösserer Anteil der mit Fampyra behandelten Patienten eine mittlere Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% gegenüber dem Ausgangswert über eine Zeitdauer von 24 Wochen verglichen mit Placebo. Der Unterschied bei der Berg-Balance-Skala (BBS, einer Skala zur Bewertung des statischen Gleichgewichts) war statistisch nicht signifikant.
• -24-Wochen-Zeitraum Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2 x täglich N = 315* Unterschied (95 % KI) p–Wert
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 34 % 43 % Risikodifferenz: 10,4 % (3 %; 17,8 %) 0,006
• +24-Wochen-Zeitraum Placebo N = 318* Fampyra 10 mg 2x täglich N = 315* Unterschied (95% KI) p – Wert
• +Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung des MSWS-12-Scores um ≥8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 34% 43% Risikodifferenz: 10,4% (3%; 17,8%) 0,006
• -Ausgangswert 65,4 63,6 LSM: -4,14
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -2,59 -6,73 (-6,22; -2,06) <0,001
• +Ausgangswert 65,4 63,6 LSM: -4,14 (-6,22; -2,06) <0,001
• +Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -2,59 -6,73
• -Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15 % 35 % 43 % Risk difference: 9,2 % (0,9 %; 17,5 %) 0,03
• +Anteil an Patienten mit einer mittleren Verbesserung der TUG-Geschwindigkeit um ≥15% 35% 43% Risikodifferenz: 9,2% (0,9%; 17,5%) 0,03
• -Ausgangswert 27,1 24,9 LSM: -1,36
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -1,94 -3,3 (-2,85; 0,12) 0,07
• +Ausgangswert 27,1 24,9 LSM:-1,36 (-2,85; 0,12) 0,07
• +Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -1,94 -3,3
• -Ausgangswert 55,3 52,4 LSM: -3,31
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -4,68 -8,00 (-5,13; -1,50) <0,001
• +Ausgangswert 55,3 52,4 LSM: -3,31 (-5,13; -1,50) <0,001
• +Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert -4,68 -8,00
• -Ausgangswert 40,2 40,6 LSM: 0,41
• -Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert 1,34 1,75 (-0,13; 0,95) 0,141
• -* Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate
• +Ausgangswert 40,2 40,6 LSM: 0,41 (-0,13; 0,95) 0,141
• +Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert 1,34 1,75
• +*Intent-to-Treat-Kollektiv = 633; LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate
• -Bei der Studie 218MS401 handelte es sich um eine multinationale Phase-IV-Beobachtungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra in der alltäglichen medizinischen Praxis. Die Studienpopulation umfasste 4646 MS-Patienten (65,75 % weiblich; medianes Alter 52,6 Jahre.
• +Bei der Studie 218MS401 handelte es sich um eine multinationale Phase-IV-Beobachtungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fampyra in der alltäglichen medizinischen Praxis. Die Studienpopulation umfasste 4646 MS-Patienten (65,75% weiblich; medianes Alter 52,6 Jahre).
• -Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95 %. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
• -Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7 % (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23 %. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
• +Fampridin wird nach oraler Anwendung rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Fampridin ist ein Wirkstoff mit enger therapeutischer Breite. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fampyra Retardtabletten wurde nicht untersucht; die relative Bioverfügbarkeit (im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung) beträgt 95%. Die Fampyra Retardtablette bewirkt eine Verzögerung der Absorption von Fampridin im Vergleich zu einer Formulierung von Fampyra in Lösung. Dies bewirkt einen langsameren Anstieg zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration ohne Auswirkung auf die Absorptionsrate.
• +Bei Einnahme von Fampyra Retardtabletten zusammen mit Nahrungsmitteln beträgt die Verringerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) von Fampridin etwa 2-7% (10 mg-Dosis). Diese geringfügige Verringerung der AUC sollte nicht mit einer Verschlechterung der Wirksamkeit einhergehen. Der Anstieg der Cmax beträgt zwischen 15 und 23%. Da es einen klaren Zusammenhang zwischen Cmax und den Nebenwirkungen gibt, wird empfohlen, Fampyra nüchtern einzunehmen.
• -Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99 %) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
• +Fampridin ist ein fettlöslicher Wirkstoff und überwindet leicht die Blut-Hirnschranke. Fampridin wird grösstenteils nicht an Plasmaproteine gebunden (97-99%) und weist ein Verteilungsvolumen von 2,6 l/kg auf.
• -Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1 % der verabreichten Dosis.
• +Den Haupteliminierungsweg für Fampridin stellt die renale Exkretion dar, wobei etwa 90% der Dosis innerhalb von 24 Stunden als unveränderter Wirkstoff im Urin gefunden wird. Die renale Clearance (CLR 370 ml/min) ist aufgrund der kombinierten glomerulären Filtration und aktiven Ausscheidung durch den renalen OCT2-Transporter wesentlich höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Die fäkale Exkretion beläuft sich auf weniger als 1% der verabreichten Dosis.
• -Eine pharmakokinetische (PK)-pharmakodynamische (PD) Studie mit Nagetieren untersuchte mittels Elektroenzephalographie (EEG) die Wirkungsschwelle von Fampridin auf die Aktivität des ZNS. In diesem Experiment betrug die Schwellenwert-Plasmakonzentration für die ZNS-Toxizität 109 bis 135 ng / ml, welche durch potenziell subklinische seizurogene Veränderungen in EEGs ermittelt wurde. Dies entspricht einer Exposition des 3,4 bis 4,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg BID beim Menschen.
• +Eine pharmakokinetische (PK)-pharmakodynamische (PD) Studie mit Nagetieren untersuchte mittels Elektroenzephalographie (EEG) die Wirkungsschwelle von Fampridin auf die Aktivität des ZNS. In diesem Experiment betrug die Schwellenwert-Plasmakonzentration für die ZNS-Toxizität 109 bis 135 ng/ml, welche durch potenziell subklinische seizurogene Veränderungen in EEGs ermittelt wurde. Dies entspricht einer Exposition des 3,4 bis 4,2-fachen der maximal empfohlenen Dosis von 10 mg BID beim Menschen.
• -Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC24h und das 1,5-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1fache für die AUC24h und das 3,4-fache für die Cmax bei Hunden.
• +Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung von bis zu einem Jahr offenbarten das ZNS in Ratten und Hunden und die Harnblase als Zielorgane. Nebenwirkungen nach oral verabreichtem Fampridin traten schnell ein, am häufigsten innerhalb der ersten 2 Stunden nach Verabreichung. Die klinischen Symptome nach hohen Einzeldosen oder wiederholten niedrigeren Dosen waren bei allen untersuchten Spezies ähnlich und umfassten Tremor, Krämpfe, Ataxie, Dyspnoe, erweiterte Pupillen, Entkräftung, abnormale Vokalisierung, beschleunigte Atmung und übermässige Speichelbildung. Gangauffälligkeiten und Übererregbarkeit wurden ebenfalls beobachtet. Diese klinischen Symptome waren nicht unerwartet und sind auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fampridin zurückzuführen. Darüber hinaus wurden bei Ratten einzelne Fälle von tödlich verlaufenden Harnwegsobstruktionen beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde muss noch geklärt werden, aber ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Fampridin kann nicht ausgeschlossen werden. Die Sicherheitsmargen betrugen ungefähr das 1,2-fache für die AUC24h und das 1,5-fache für die Cmax bei Ratten sowie das 1,1-fache für die AUC24h und das 3,4-fache für die Cmax bei Hunden.
• -Die Ergebnisse für Fampridin in vitro [Ames-Test, Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationsassay Chromosomenaberrationstest in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen] und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleustest Erythrozyten-Mikronukleustest) waren negativ. Somit zeigt Fampridin kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• +Die Ergebnisse für Fampridin in vitro [Ames-Test, Maus-Lymphomzellen-Vorwärtsmutationsassay, Chromosomenaberrationstest in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen] und in vivo (Maus-Knochenmark-Mikronukleustest, Erythrozyten-Mikronukleustest) waren negativ. Somit zeigt Fampridin kein mutagenes oder klastogenes Potential.
• -In Ratten waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 6 und 18 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 9,7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziert. Es gab bei der 18 mg/kg/Tag Dosis einen Anstieg von Uteruspolypen.
• +In Ratten waren die verwendeten Dosen (etwa 2, 6 und 18 mg/kg/Tag) mit einer Exposition bis zu dem 9,7-Fachen der maximal empfohlenen Dosis von Fampyra im Menschen assoziiert. Es gab bei der 18 mg/kg/Tag Dosis einen Anstieg von Uteruspolypen.
• -Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht über 25 °C lagern.
• -Biogen Switzerland AG
• -6340 Baar
• +Biogen Switzerland AG, 6340 Baar
• -Juli 2020
• +Mai 2021