• -Alter 16 Tage bis <2 Monate 0,15 mg/kg
• +<2 Monate 0,15 mg/kg
• -a basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene
• -Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.
• +a Basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene.
• +Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen nur sehr begrenzte Sicherheitsdaten aus der Beobachtung nach dem Inverkehrbringen vor, die mit Evrysdi mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden. (Siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinder und Jugendliche).
• -Es sind begrenzte Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi in pädiatrischen Patienten unter 2 Monate verfügbar. Es gibt keine Daten in Frühgeborenen sowie in Neugeborenen unter 16 Tagen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Anwendung von Evrysdi bei SMA bei Patienten im Alter von 2 Monaten und jünger wird durch pharmakokinetische und Sicherheitsdaten von pädiatrischen Patienten im Alter von 16 Tagen und älter unterstützt (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»). Es gibt keine klinischen oder pharmakokinetischen Daten in Frühgeborenen sowie in Neugeborenen unter 16 Tagen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml,
• -3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• +Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• -In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schädigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schädigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Da das Potenzial für eine Schädigung des gestillten Säuglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch übertritt (siehe «Präklinische Daten»). Da das Potenzial für eine Schädigung des gestillten Säuglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.
• -Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhoe (19,4 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
• +Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhoe (19,4 %).
• +Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
• -Es liegen begrenzte Daten zu Sicherheit von Neugeborenen und Säuglingen mit einer präsymptomatischen SMA aus der Studie RAINBOWFISH vor. RAINBOWFISH ist eine weiterhin laufende, offene, einarmige Studie. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse umfasste die Studie 18 Patienten, die bei der ersten Verabreichung zwischen 16 und 40 Tage alt waren. Das Gewicht lag zwischen 3,1 und 5,7 kg. Die mediane Expositionsdauer betrug 8,7 Monate (Bereich: 0,5 bis 22,8 Monate) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», klinische Wirksamkeit). Basierend auf den Interim Sicherheitsdaten scheint das Sicherheitsprofil von Evrysdi in präsymptomatischen Patienten vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Patienten mit symptomatischer infantiler SMA und mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn zu sein. Es liegen noch keine Langzeitdaten vor.
• +Es liegen begrenzte Daten zu Sicherheit von Neugeborenen und Säuglingen mit einer präsymptomatischen SMA aus der Studie RAINBOWFISH vor.
• +Die RAINBOWFISH-Studie ist eine offene, einarmige Studie, an der 26 Patienten mit präsymptomatischer SMA im Alter zwischen 16 und 41 Tagen (Gewichtsspanne 3,1 bis 5,7kg) bei der ersten Dosis aufgenommen wurden. Bei der primären Analyse betrug die mediane Expositionsdauer 20,4 Monate (Bereich: 10,6 bis 41,9 Monate) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• +Das Sicherheitsprofil von Evrysdi in präsymptomatischen Patienten in der RAINBOWFISH Studie ist vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in symptomatischen SMA Patienten, welche im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi behandelt wurden. Es liegen noch keine Langzeitdaten vor.
• -Basierend auf der primären Analyse von Teilnehmern der JEWELFISH-Studie deckt sich das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei bis zu 59 Monate lang mit Evrysdi behandelten nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2), SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden zuvor mit Nusinersen (n = 76) oder mit Onasemnogene Abeparvovec (n = 14) vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• +Basierend auf der primären Analyse von Probanden der JEWELFISH-Studie deckt sich das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei bis zu 59 Monate lang mit Evrysdi behandelten nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2), SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden zuvor mit Nusinersen (n = 76) oder mit Onasemnogene Abeparvovec (n = 14) vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Erfahrungen aus der Postmarketingphase
• +Für Neugeborene im Alter von weniger als 16 Tagen liegen nur begrenzte Daten nach Markteinführung vor.
• +Elektrophysiologie des Herzens
• +Die Wirkung von Risdiplam auf das QTc-Intervall wurde in einer Studie an 47 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Bei der therapeutischen Exposition führte Risdiplam nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA (SMA Typ 1) und SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SMA Typ 2 und 3) wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu. Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurde anhand einer Zwischenanalyse von sekundären Endpunkten der laufenden RAINBOWFISH-Studie beurteilt.
• +Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA (SMA Typ 1) und SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SMA Typ 2 und 3) wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu. Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurde anhand der RAINBOWFISH-Studie beurteilt.
• -Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewählt wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
• +Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2-teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewählt wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
• -c Ein Ereignis ist erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
• +c Ein Ereignis erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
• -Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine laufende offene, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei Säuglingen ab Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit genetisch bestätigter jedoch noch asymptomatischer SMA.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 18 Patienten mit präsymptomatischer SMA in RAINBOWFISH eingeschlossen. Die vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit präsymptomatischer SMA wurde bei 7 Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate lang mit Evrysdi behandelt worden waren. Das Durchschnittsalter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 35 Tage (Bereich: 16 bis 40 Tage), 71 % waren weiblich und 100 % waren kaukasischer Abstammung. Vier Patienten hatten 2 Kopien des SMN2-Gens, 2 Patienten hatten 3 Kopien des SMN2-Gens und 1 Patient hatte 4 oder mehr Kopien des SMN2-Gens.
• -Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten die Patienten mit 2 oder 3 Kopien von SMN2 im Monat 12 (N = 6) folgende motorische Meilensteine gemäss HINE-2: 6 (100 %) Patienten konnten sitzen (5 Patienten konnten sich drehen/wenden und 1 Patient erreichte ein stabiles Sitzen), 4 (67 %) Patienten konnten stehen (3 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und 1 Patient konnte mit Unterstützung stehen) und 3 (50 %) Patienten konnten selbstständig gehen.
• +Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine offene, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei Säuglingen ab Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit genetisch bestätigter jedoch noch asymptomatischer SMA.
• +Die Wirksamkeit bei präsymptomatischen SMA-Patienten wurde in Monat 12 bei 26 Patienten [Intent-to-Treat-(ITT-)Population] untersucht, die mit Evrysdi behandelt wurden. Das mediane Alter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 25 Tage (Bereich: 16 bis 41 Tage), 62 % waren weiblich und 85 % kaukasischer Abstammung. Acht Patienten, 13 Patienten bzw. 5 Patienten hatten 2, 3 bzw. ≥4 Kopien des SMN2-Gens. Bei Baseline betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 51,5 (Bereich: 35,0 bis 62,0), der mediane HINE-2-Score 2,5 (Bereich: 0 bis 6,0) und die mediane Amplitude des muskulären Aktionspotenzials (Compound Muscle Action Potential, CMAP) des Nervus ulnaris 3,6 mV (Bereich: 0,5 mV bis 6,7 mV).
• +Die primäre Wirksamkeitspopulation (n = 5) umfasste Patienten mit 2 SMN2-Kopien und einer CMAP-Amplitude ≥ 1,5 mV bei Baseline. Bei diesen Patienten betrug der mediane CHOP-INTEND-Score 48,0 (Bereich: 36,0 bis 52,0), der mediane HINE-2-Score 2,0 (Bereich: 1,0 bis 3,0) und die mediane CMAP-Amplitude 2,6 mV (Bereich: 1,6 mV bis 3,8 mV) bei Baseline.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation, die in Monat 12 mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III Grobmotorik-Skala, Item 22); dieser Meilenstein wurde von einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anteil der Patienten im Vergleich zum vorgegebenen Leistungskriterium von 5 % erreicht.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi behandelten Patienten sind in den Tabellen 6 und 7 sowie in Abbildung 2 dargestellt.
• +Tabelle 6: Sitzen gemäss BSID-III-Item 22 für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• +Wirksamkeitsendpunkt Population
• + Primäre Wirksamkeit (n = 5) Patienten mit 2 SMN2-Kopiena (n = 8) ITT (n = 26)
• +Anteil der Patienten, die mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen (BSID-III, Item 22); (90-%-KI) 80 % (34,3 %, 99,0 %) p < 0,0001b 87,5 % (52,9 %, 99,4 %) 96,2 % (83,0 %, 99,8 %)
• +
• +Abkürzungen: BSID-III = Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat.
• +a Patienten mit 2 SMN2-Kopien hatten bei Baseline eine mediane CMAP-Amplitude von 2,0 (Bereich 0,5 – 3,8).
• +b Der p-Wert basiert auf einem einseitigen, exakten Binomialtest. Das Ergebnis wird mit einem Grenzwert von 5 % verglichen.
• +Zusätzlich erreichten 80 % (4/5) der primären Wirksamkeitspopulation, 87,5 % (7/8) der Patienten mit 2SMN2-Kopien und 80,8 % (21/26) der Patienten in der ITT-Population 30 Sekunden lang das Sitzen ohne Unterstützung (BSID-III, Item 26).
• +Die Patienten in der ITT-Population erreichten auch motorische Meilensteine, gemessen anhand der HINE-2 in Monat 12 (n = 25). In dieser Population konnten 96,0 % der Patienten sitzen [1 Patient (1/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien) erreichte eine stabile Sitzposition und 23 Patienten (6/8, 13/13, 4/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) konnten sich drehen]. Darüber hinaus konnten 84 % der Patienten stehen; 32 % (n = 8) der Patienten konnten mit Unterstützung stehen (3/8, 3/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 52 % (n = 13) der Patienten konnten ohne Hilfe stehen (1/8, 10/13 bzw. 2/4 der Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Darüber hinaus konnten 72 % der Patienten hüpfen, laufen oder gehen; 8 % (n = 2) der Patienten konnten hüpfen (2/8 Patienten mit 2 SMN2-Kopien), 16 % (n = 4) konnten laufen (3/13 bzw. 1/4 Patienten mit 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien) und 48 % (n = 12) konnten unabhängig gehen (1/8, 9/13 bzw. 2/4 Patienten mit 2, 3 bzw. ≥4 SMN2-Kopien). Sieben Patienten wurden in Monat 12 nicht auf Gehfähigkeit getestet.
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte für präsymptomatische Patienten in Monat 12
• +Wirksamkeitsendpunkte ITT-Population (n = 26)
• +Motorische Funktion
• +Anteil der Patienten, die in der CHOP-INTEND-Score einen Gesamt-Score von 50 oder höher erreichen (90-%-KI) 92 %a (76,9 %, 98,6 %)
• +Anteil der Patienten, die in der CHOP-INTEND-Score einen Gesamt-Score von 60 oder höher erreichen (90-%-KI) 80 %a (62,5 %, 91,8 %)
• +Nahrungsaufnahme
• +Anteil der Patienten mit der Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahme (90-%-KI) 96,2 %b (83,0 %, 99,8 %)
• +Nutzung des Gesundheitswesens
• +Anteil der Patienten ohne Krankenhausaufenthaltec; (90-%-KI) 92,3 % (77,7 %, 98,6 %)
• +Ereignisfreies Überlebend Anteil der Patienten mit ereignisfreiem Überleben (90-%-KI) 100 % (100 %, 100 %)
• +
• +Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat.
• +a Basierend auf n = 25.
• +b Ein Patient wurde nicht untersucht.
• +c Krankenhausaufenthalte umfassen alle Krankenhausaufenthalte, die mindestens zwei Tage dauerten und nicht auf die Studienanforderungen zurückzuführen waren.
• +d Ein Ereignis bezieht sich auf Tod oder dauerhafte Beatmung; dauerhafte Beatmung ist definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation für > 21 aufeinander folgende Tage bei Abwesenheit von oder nach dem Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses.
• +Abbildung 2: Mediane CHOP-INTEND-Gesamtpunktzahl nach Besuch und SMN2-Kopienzahl (ITT-Population)
• +(image)
• +Abkürzungen: IQR – Interquartilbereich; SMN2 = Survival Motor Neuron 2.
• -Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2080 ng.h/ml.
• -Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 113 ng/ml.
• +Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng·h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2020 ng·h/ml.
• +Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng·h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 111 ng/ml.
• -Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen
• +Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen.
• -Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.
• +Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• +Eine 2-jährige Karzinogenitätsstudie an Ratten wurde mit täglichen oralen Dosen von 0,3, 1 und 3 mg/kg Risdiplam durchgeführt. Risdiplam induzierte bei der niedrigen und mittleren Dosis, bei denen die beobachteten Expositionen bei Ratten denen beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 5 mg entsprachen, keine Tumoren. Statistisch signifikante Anstiege von Tumoren der Präputialdrüse bei männlichen Ratten und von Tumoren der Klitoris bei weiblichen Ratten wurden bei der hohen Dosis beobachtet, die dem 4-Fachen der MRHD entsprach. Da es sich bei beiden um nagerspezifische Organe handelt, haben diese Ergebnisse keine Relevanz für den Menschen.
• -In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das Zweifache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das Vierfache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
• +In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das 2-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das 4-Fache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
• -Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• +Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-Fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
• -Juli 2023.
• +April 2024.
• -Stand der Information: September 2022.