• -Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab dem Alter von 2 Monaten indiziert.
• +Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten indiziert.
• -Alter und Körpergewicht Empfohlene Tagesdosis
• +Altera und Körpergewicht Empfohlene Tagesdosis
• +Alter 16 Tage bis <2 Monate 0,15 mg/kg
• +
• -Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
• +a basierend auf dem korrigierten Alter für Frühgeborene
• +Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Kindern unter 2 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Klinische Wirksamkeit).
• -
• +Es sind begrenzte Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi in pädiatrischen Patienten unter 2 Monate verfügbar. Es gibt keine Daten in Frühgeborenen sowie in Neugeborenen unter 16 Tagen (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +1 ml 0,3 ml bis 1,0 ml 0,01 ml
• +
• -Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• +Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml,
• +3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
• -Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Pyrexie (48,4 %), Ausschlag (27,4 %) und Diarrhoe (16,1 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
• +Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Pyrexie (54,8 %), Ausschlag (29,0 %) und Diarrhoe (19,4 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, Pyrexie (21,7 %), Kopfschmerzen (20,0 %), Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
• +Nausea Nicht zutreffend Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzen Nicht zutreffend Sehr häufig
• +
• -1 Umfasst Ausschlag; Ausschlag makulopapulös; Erythem; Dermatitis; Dermatitis allergisch; Ausschlag papulös; Follikulitis.
• +1 Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag.
• +Es liegen begrenzte Daten zu Sicherheit von Neugeborenen und Säuglingen mit einer präsymptomatischen SMA aus der Studie RAINBOWFISH vor. RAINBOWFISH ist eine weiterhin laufende, offene, einarmige Studie. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse umfasste die Studie 18 Patienten, die bei der ersten Verabreichung zwischen 16 und 40 Tage alt waren. Das Gewicht lag zwischen 3,1 und 5,7 kg. Die mediane Expositionsdauer betrug 8,7 Monate (Bereich: 0,5 bis 22,8 Monate) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit»). Basierend auf den Interim Sicherheitsdaten scheint das Sicherheitsprofil von Evrysdi in präsymptomatischen Patienten vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in Patienten mit symptomatischer infantiler SMA und mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn zu sein. Es liegen noch keine Langzeitdaten vor.
• -Das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH deckt sich mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2) und SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden 76 mit Nusinersen und 14 mit Onasemnogene Abeparvovec vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• +Das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH deckt sich mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2), SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) und RAINBOWFISH mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden 76 mit Nusinersen und 14 mit Onasemnogene Abeparvovec vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Kutane Vaskulitis wurde nach der Markteinführung festgestellt. Nach dem dauerhaften Absetzen von Evrysdi bildeten sich die Symptome zurück. Inzidenzrate und Häufigkeitskategorie können anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.
• +
• -In allen klinischen Studien führte Risdiplam zu einer durchgängigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte über den gesamten Behandlungszeitraum von bis zu 2 Jahren Bestand bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• +In den klinischen Studien FIREFISH und SUNFISH bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn führte Risdiplam zu einer durchgängigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte über den gesamten Behandlungszeitraum von bis zu 2 Jahren Bestand (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu.
• +Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA (SMA Typ 1) und SMA mit späterem Krankheitsbeginn (SMA Typ 2 und 3) wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu. Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von präsymptomatischen SMA-Patienten wurde anhand einer Zwischenanalyse von sekundären Endpunkten der laufenden RAINBOWFISH-Studie beurteilt.
• +Patienten mit einer klinischen Diagnose mit SMA Typ 4 wurden nicht in klinischen Studien untersucht.
• -In Teil 1 und 2 war der zentrale Wirksamkeitsendpunkt die Fähigkeit zu sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden gemäss Item 22 der Grobmotorik-Skala der «Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III)» nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi.
• -FIREFISH Teil 2
• -In FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit Typ-1-SMA eingeschlossen. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome der Typ-1-SMA war 1,5 Monate (1,0-3,0 Monate); 54 % waren weiblich; 54 % waren kaukasischer und 34 % asiatischer Abstammung. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,3 Monate (2,2-6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,4 Monate (1,0-6,0 Monate). Zum Baseline-Zeitpunkt lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 22,0 Punkten (8,0-37,0) und der mediane HINE-2-Score bei 1,0 (0,0-5,0).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung für mindestens 5 Sekunden ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). Die Wirksamkeitsendpunkte bei den mit Evrysdi behandelten Patienten wurden mit einer vergleichbaren Kohorte unbehandelter Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (definiert als Performance-Kriterien) verglichen wie in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse nach 12 Monaten (FIREFISH Teil 2)
• -Wirksamkeits-Endpunkte Anteil Patienten N = 41 (90-%-KI)
• -Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine
• -BSID-III: Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 5 %a 29,3 % (17,8 %; 43,1 %) <0,0001
• -CHOP-INTEND: Score von 40 oder höher
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 17 %a 56,1 % (42,1 %; 69,4 %) <0,0001
• -CHOP-INTEND: Anstieg um ≥4 Punkte vs. Baseline
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 17 %a 90,2 % (79,1 %; 96,6 %) <0,0001
• -HINE-2: Patienten mit Ansprechen bei motorischen Meilensteinenb
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 12 %a 78,0 % (64,8 %; 88,0 %) <0,0001
• -Überleben und ereignisfreies Überleben
• -Ereignisfreies Überlebenc
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 42 %a 85,4 % (73,4 %; 92,2 %) <0,0001
• -Überleben
• -p-Wert basierend auf Performance-Kriterium definiert als 60 %a 92,7 % (82,2 %; 97,1 %) 0,0005
• -Nahrungsaufnahme
• -Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmed 82,9 % (70,3 %; 91,7 %)
• +Insgesamt wurden 62 symptomatische SMA-Typ-1-Patienten in FIREFISH Teil 1 (n = 21) und Teil 2 (n = 41) eingeschlossen, von denen 58 Patienten die therapeutische Dosis erhielten. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome war 1,5 Monate (Bereich: 0,9 bis 3,0 Monate). Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,6 Monate (Bereich: 2,2 bis 6,9 Monate). Die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,7 Monate (Bereich: 1,0 bis 6,0 Monate). Von diesen Patienten waren 60 % weiblich, 57 % waren kaukasischer und 29 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 23 (Bereich: 8 bis 37) und der mediane HINE-2-Score bei 1 (Bereich: 0 bis 5). Die demographischen Baseline-Merkmale und die Baseline-Krankheitsmerkmale der Patienten, die in Teil 1 eingeschlossen wurden, waren mit jenen der Patienten in Teil 2 vergleichbar.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung für mindestens 5 Sekunden in Teil 2 ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). 29 % der Patienten (n = 12/41, 90-%-KI: 17,9 %, 43,1 %, p<0,0001) haben diesen Meilenstein erreicht.
• +Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte der mit Evrysdi in FIREFISH behandelten Patienten (gepoolte Daten aus Teil 1 und Teil 2) sind in der Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (FIREFISH Teil 1 und Teil 2)
• +Wirksamkeitsendpunkte Monat 12 Monat 24
• + Anteil Patienten (90-%-KI)
• +Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine N = 58a
• +BSID-III: Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden 32,8 % (22,6 %, 44,3 %) 60,3 % (48,7 %, 71,2 %)
• +CHOP-INTEND-Score von 40 oder höher 56,9 % (45,3 %, 68,0 %) 74,1 % (63,0 %, 83,3 %)
• +Anstieg CHOP-INTEND-Score um ≥4 Punkte gegenüber Baseline 89,7 % (80,6 %, 95,4 %) 87,9 % (78,5 %, 94,2 %)
• +HINE-2: Patienten mit Ansprechen bei motorischen Meilensteinenb 77,6 % (66,7 %, 86,2 %) 82,8 % (72,5 %, 90,3 %)
• +Überleben und ereignisfreies Überleben N = 62a
• +Ereignisfreies Überlebenc 87,1 % (78,1 %, 92,6 %) 83,8 % (74,3 %, 90,1 %)
• +Überleben 91,9 % (83,9 %, 96,1 %) 90,3 % (81,9 %, 94,9 %)
• +Nahrungsaufnahme N = 58a
• +Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmed 84,5 % (74,5 %, 91,7 %) 82,8 % (72,5 %, 90,3 %)
• -Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
• -a Die p-Werte für Überleben und ereignisfreies Überleben basieren auf einem Z-Test; die p-Werte für alle anderen Endpunkte (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) basieren auf einem exakten Binomialtest. Die Überlebensanteile sind nach dem Kaplan-Meier-Verfahren geschätzt.
• -b Gemäss HINE-2: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER 1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
• -c Ein Ereignis entspricht dem Endpunkt Dauerbeatmung, definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an >21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit oder nach Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses. Drei Patienten erreichten den Endpunkt Dauerbeatmung vor Monat 12. Alle 3 Patienten erreichten eine Steigerung des CHOP-INTEND-Scores um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline.
• -d Umfasst Patienten, die in Monat 12 ausschliesslich oral ernährt wurden (insgesamt 28 Patienten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (insgesamt 6 Patienten).
• -Nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi erfüllten 29 % (12/41) der Patienten das Kriterium des Sitzens ohne Unterstützung (BSID-III, Item 22), 93 % (38/41) hatten überlebt und 85 % (35/41) hatten ereignisfrei überlebt (ohne Dauerbeatmung). Die Ergebnisse zeigen eine klinisch bedeutsame Abweichung vom natürlichen Verlauf der unbehandelten infantilen SMA. Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, frei zu sitzen, und nur bei 25 % wäre ein Überleben ohne Dauerbeatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zu erwarten.
• -FIREFISH Teil 1
• -Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Typ-1-SMA wird auch durch die Ergebnisse von FIREFISH Teil 1 gestützt. Die Baseline-Merkmale der 21 Patienten in Teil 1 entsprachen denen von symptomatischen Patienten mit Typ-1-SMA. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 6,7 Monate (3,3–6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 4,0 Monate (2,0–5,8 Monate).
• -Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Evrysdi (die für Teil 2 ausgewählte Dosis). Nach 12-monatiger Behandlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID-III, Item 22). Nach 24-monatiger Behandlung konnten 3 weitere der Patienten, welche die therapeutische Dosis erhielten, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen motorischen Meilenstein erreichten.
• -Nach 12-monatiger Behandlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohne Dauerbeatmung) und hatten ein Alter von mindestens 15 Monaten erreicht. Nach mindestens 24-monatiger Behandlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und hatten ein Alter von 28 Monaten oder mehr (Median 32 Monate; 28-45 Monate) erreicht, siehe Abbildung 1. Drei Patienten verstarben während der Behandlung, ein weiterer verstarb 3,5 Monate nach dem Ende der Behandlung.
• +Abkürzungen: BSID-III: Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition; CHOP-INTEND: Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2: Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
• +a Für das Überleben und das beatmungsfreie Überleben wurden die Daten aller Patienten, die in Teil 1 und Teil 2 eine beliebige Dosis von Risdiplam erhalten hatten (n = 62), gepoolt. Für die Wirksamkeitsendpunkte motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine sowie Nahrungsaufnahme wurden die Daten aller Patienten, die die therapeutische Dosis von Risdiplam erhielten (alle Patienten in Teil 2 und diejenigen in der Hochdosis-Kohorte von Teil 1; n = 58) gepoolt.
• +b HINE-2-Responder-Definition: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER ≥1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
• +c Ein Ereignis ist erreicht den Endpunkt der permanenten Beatmung definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasiver Beatmung pro Tag oder Intubation für >21 aufeinanderfolgende Tage in Abwesenheit, oder folgend der Resolution, eines akuten reversiblen Ereignisses. Vier Patienten erreichten den Endpunkt der permanenten Beatmung vor Monat 24. Diese 4 Patienten erreichten eine Steigerung von mindestens 4 Punkten im CHOP-INTEND-Score im Vergleich zur Baseline.
• +d Umfasst Patienten, die ausschliesslich oral ernährt wurden (41 Patienten nach 12 und 24 Monaten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (8 Patienten nach 12 Monaten und 7 Patienten nach 24 Monaten).
• +Im Monat 24 erreichten 40 % (23/58) der Patienten, die die therapeutische Dosis erhielten, freies Sitzen für 30 Sekunden (BSID-III, Item 26). Zudem erreichten die Patienten weitere motorische Meilensteine, die anhand von HINE-2 im Monat 24 bestimmt wurden; 78 % der Patienten konnten sich umdrehen (31 % der Patienten konnten sich auf die Seite drehen, 7 % konnten sich von der Bauchlage in die Rückenlage drehen und 40 % konnten sich von der Rückenlage in die Bauchlage drehen) und 28 % der Patienten konnten stehen (16 % freies Stehen und 12 % Stehen mit Unterstützung).
• +Der Anteil der Patienten, die ohne permanente Beatmung überlebten (ereignisfreies Überleben), lag bei allen Patienten im Monat 24 bei 84 %. Sechs Säuglinge starben (vier innerhalb der ersten drei Monate nach dem Einschluss in die Studie) und ein weiterer Patient brach die Behandlung ab und verstarb 3,5 Monate später. Vier Patienten benötigten im Monat 24 eine permanente Beatmung.
• -Unterschied zu Placebo Schätzwert (95-%-KI) p-Wert2 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156
• +Unterschied zu Placebo Schätzwert (95-%-KI) p-Wert2 1,55 (0,30; 2,81) 0,0156
• +Präsymptomatische SMA
• +Die Studie BN40703 (RAINBOWFISH) ist eine laufende offene, einarmige, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evrysdi bei Säuglingen ab Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit genetisch bestätigter jedoch noch asymptomatischer SMA.
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren 18 Patienten mit präsymptomatischer SMA in RAINBOWFISH eingeschlossen. Die vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit präsymptomatischer SMA wurde bei 7 Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate lang mit Evrysdi behandelt worden waren. Das Durchschnittsalter dieser Patienten bei der ersten Dosis betrug 35 Tage (Bereich: 16 bis 40 Tage), 71 % waren weiblich und 100 % waren kaukasischer Abstammung. Vier Patienten hatten 2 Kopien des SMN2-Gens, 2 Patienten hatten 3 Kopien des SMN2-Gens und 1 Patient hatte 4 oder mehr Kopien des SMN2-Gens.
• +Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten die Patienten mit 2 oder 3 Kopien von SMN2 im Monat 12 (N = 6) folgende motorische Meilensteine gemäss HINE-2: 6 (100 %) Patienten konnten sitzen (5 Patienten konnten sich drehen/wenden und 1 Patient erreichte ein stabiles Sitzen), 4 (67 %) Patienten konnten stehen (3 Patienten konnten ohne Hilfe stehen und 1 Patient konnte mit Unterstützung stehen) und 3 (50 %) Patienten konnten selbstständig gehen.
• +
• -Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml unter 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2.
• +Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2080 ng.h/ml.
• +Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 113 ng/ml.
• -Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
• +Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 16 Tagen liegen keine Daten vor.
• -Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) für eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren.
• -Die orale Lösung nicht über 40 °C lagern.
• -Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
• +Falls erforderlich, kann die Patientin/der Patient oder ihr/sein Betreuer die orale Lösung bei Raumtemperatur (unter 40 °C) für eine Gesamtzeit von höchstens 5 Tagen aufbewahren. Die orale Lösung nicht über 40 °C lagern. Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
• -Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 6 ml und 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 12 ml.
• +Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 1 ml, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 6 ml und 1 wiederverwendbare Spritze für orale Verabreichung zu 12 ml.
• -April 2022.
• +September 2022.
• -Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Flasche Evrysdi 3.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 12 ml (in Beuteln) 4.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 6 ml (in Beuteln) 5.1 Flaschenadapter zum Eindrücken 6.1 Information für Patientinnen und Patienten 7.1 Gebrauchsanleitung für Patientinnen und Patienten (nicht abgebildet) 8.1 Anleitung zur Zubereitung der Lösung für medizinische Fachpersonen (nicht abgebildet) (image) Abbildung A
• +Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A): 1.1 Verschlusskappe 2.1 Flasche Evrysdi 3.1 wiederverwendbare Spritze für orale Verabreichung à 12 ml (in Beutel) 4.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 6 ml (in Beuteln) 5.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 1 ml (in Beuteln) 6.1 Flaschenadapter zum Eindrücken 7.1 Information für Patientinnen und Patienten 8.1 Gebrauchsanleitung für Patientinnen und Patienten (nicht abgebildet) 9.1 Anleitung zur Zubereitung der Lösung für medizinische Fachpersonen (nicht abgebildet) (image) Abbildung A
• - (image) Abbildung F Schritt 5 Setzen Sie die Verschlusskappe wieder auf die Flasche. Drehen Sie die Kappe nach rechts (im Uhrzeigersinn), um die Flasche zu verschliessen. Stellen Sie sicher, dass die Flasche fest verschlossen ist, und schütteln Sie sie gründlich 15 Sekunden lang (siehe Abbildung F). Warten Sie 10 Minuten. Dann sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, schütteln Sie die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang.
• + (image) Abbildung F Schritt 5 Setzen Sie die Verschlusskappe wieder auf die Flasche. Drehen Sie die Kappe nach rechts (im Uhrzeigersinn), um die Flasche zu verschliessen. Stellen Sie sicher, dass die Flasche fest verschlossen ist, und schütteln Sie sie gründlich 15 Sekunden lang (siehe Abbildung F). Warten Sie 10 Minuten. Dann sollte eine klare Lösung vorliegen. Anschliessend schütteln Sie die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang.
• -Stand der Information: April 2022.
• +Stand der Information: September 2022.