• -Nerlynx ist indiziert für die erweiterte adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen Stadium, die eine adjuvante Behandlung auf Basis von Trastuzumab und einer Chemotherapie vor weniger als einem Jahr abgeschlossen haben (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nerlynx ist indiziert für die erweiterte adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen Stadium, die eine adjuvante Behandlung auf Basis von Trastuzumab und einer Chemotherapie vor weniger als einem Jahr abgeschlossen haben (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Verwendung von CYP3A4-/P-gp-Hemmern
• -Wenn die Hemmer nicht vermieden werden können, ist die Nerlynx-Dosis auf eine einmalige tägliche Einnahme von 40 mg (eine einzelne 40-mg-Tablette) zu reduzieren und zusammen mit einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer einzunehmen. Nach der Absetzung des starken CYP3A4-/P-gp-Hemmers ist mit der vorherigen Dosis von Nerlynx 240 mg fortzufahren (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nerlynx wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Dialysepatienten, getestet. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten wird nicht empfohlen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Verwendung von CYP3A4-/P-gp-Hemmern
• +Wenn die Hemmer nicht vermieden werden können, ist die Nerlynx-Dosis
• +·auf eine einmalige tägliche Einnahme von 40 mg (eine einzelne 40 mg-Tablette) zu reduzieren und zusammen mit einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer einzunehmen.
• +·im Falle der gleichzeitigen Einnahme mit einem moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmer auf 40 mg einmal täglich (eine Tablette) zu reduzieren und bei guter Verträglichkeit auf 80 mg für mindestens 1 Woche, dann auf 120 mg für mindestens 1 Woche und anschliessend auf 160 mg als maximale Tagesdosis erhöhen. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, insbesondere bezüglich der Wirkung auf den Gastrointestinaltrakt, einschliesslich Durchfall und Lebertoxizität.
• +Nach der Absetzung des starken oder moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmers ist mit der vorherigen Dosis von Nerlynx 240 mg fortzufahren (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Grapefruit und Granatapfel
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Neratinib mit Grapefruit oder Granatapfel/ Grapefruit- oder Granatapfelsaft wird nicht empfohlen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +H2-Rezeptor-Antagonisten und Antazida
• +Wenn H2-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden, sollte Nerlynx mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Zwischen der Einnahme einer Nerlynx-Dosis und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nerlynx wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Dialysepatienten, getestet. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialysepatienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente, bei denen es sich um starke Induktoren von CYP3A4/P-gp-Isoform von Cytochrom P450 handelt:
• -·Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin (Antiepileptika);
• +·Gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente, bei denen es sich um starke Induktoren von CYP3A4/P-gp-Isoform von Cytochrom P450 handelt, wie zum Beispiel:
• +·Carbamazepin, Phenytoin (Antiepileptika);
• -·Gleichzeitige Verabreichung mittelwirksamer CYP3A4-/P-gp-Hemmer:
• -·Fluconazol (Antimykotikum);
• -·Diltiazem, Verapamil (Calciumkanalblocker);
• -·Erythromycin (Antibiotikum).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch Dehydratation, wenn bei ihnen Durchfall auftritt, und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) ist die Neratinib-Exposition um das etwa 2,8-fache erhöht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben ein erhöhtes Risiko für Komplikationen durch Dehydratation, wenn bei ihnen Durchfall auftritt, und sollten daher sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• +Leberfunktion
• +
• -Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen. Bei Einnahme eines Antazidums sollten zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme des Antazidums mindestens 3 Stunden liegen.
• +Behandlungen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, können die Resorption von Neratinib vermindern und damit die systemische Exposition verringern. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) wird nicht empfohlen. Im Falle der Anwendung von H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida sollten die Verabreichungsmodalitäten angepasst werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Begleitbehandlungen mit starken CYP3A4- und P-gp-Hemmern sollten aufgrund des Risikos einer erhöhten Neratinib-Exposition vermieden werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Nerlynx vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Begleitbehandlungen mit starken oder moderaten CYP3A4- und P-gp-Hemmern werden aufgrund des Risikos einer erhöhten Neratinib-Exposition nicht empfohlen. Wenn der Hemmer nicht vermieden werden kann, ist eine Anpassung der Nerlynx-Dosierung vorzunehmen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Interaktionen»).
• +Grapefruit- und Granatapfelsaft sollte während der Behandlung mit Nerlynx vermieden werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Begleitbehandlung mit moderaten Induktoren von CYP3A4 und P-gp
• +Eine begleitende Behandlung mit moderaten CYP3A4- und P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen, da sie zu einer Verminderung der Wirksamkeit von Neratinib führen kann (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Begleitbehandlung mit P-gp-Substraten
• +Patienten, die gleichzeitig mit Wirkstoffen behandelt werden, die ein enges therapeutisches Fenster aufweisen und bei deren Aufnahme gastrointestinale P-gp-Transporter beteiligt sind, sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins
• -Wie in-vitro-Studien vermuten lassen, hat Neratinib möglicherweise eine moderate hemmende Wirkung auf das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP). Eine klinische Studie mit BCRP-Substraten wurde nicht durchgeführt. Patienten, die mit BCRP-Hemmern behandelt werden (z.B. Rosuvastatin und Sulfasalazin), sollten sorgfältig überwacht werden.
• -P-Glycoprotein-Transporter
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Hemmer von P-Glycoprotein (P-gp-)Substraten ist. Bei gesunden Studienteilnehmern steigerte Digoxin Cmax um 54% und AUC um 32% bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer oraler Dosen von Neratinib 240 mg im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Digoxin. Die Clearance-Werte von Digoxin waren bei Digoxin und Digoxin plus Neratinib äquivalent. Die hemmende Wirkung von Neratinib scheint in erster Linie die P-gp-Aktivität im Gastrointestinaltrakt aufgrund einer präsystemischen Hemmung zu betreffen. Diese präsystemische Interaktion von Neratinib mit Digoxin könnte für P-gp-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster (z.B. Dabigatran, Digoxin und Fexofenadin) klinisch relevant sein. Patienten, die begleitend mit Wirkstoffen behandelt werden, deren Metabolismus P-gp-Substrate im Gastrointestinaltrakt beinhaltet, sollten sorgfältig überwacht werden.
• +P-Glycoprotein-Efflux-Transporter-Substrate
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Hemmer von P-Glycoprotein (P-gp-)Transportern ist. Dies wurde durch eine klinische Studie bei gesunden Studienteilnehmern mit Digoxin als Testsubstrat bestätigt, in denen sich eine Steigerung von Cmax um 54% und AUC um 32% bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer oraler Dosen von Neratinib 240 mg im Vergleich zur Exposition bei alleiniger Verabreichung von Digoxin zeigte. Dies könnte klinisch relevant sein für Patienten, die gleichzeitig mit Wirkstoffen behandelt werden, die ein enges therapeutisches Fenster aufweisen und bei deren Aufnahme über den Gastrointestinaltrakt P-gp-Transporter beteiligt sind (z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Statine, Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus). Diese Patienten sollten sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Substrate des Brustkrebsresistenzproteins
• +Wie in-vitro-Studien vermuten lassen, hat Neratinib möglicherweise bei 10 µM eine hemmende Wirkung auf das Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) im Darm. Eine klinische Studie mit BCRP-Substraten wurde nicht durchgeführt. Da die gleichzeitige Verabreichung von Neratinib mit BCRP-Substraten zu einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Substraten führen kann, sollten Patienten, die mit BCRP-Hemmern behandelt werden (z.B. Rosuvastatin, Sulfasalazin und Irinotecan), sorgfältig überwacht werden.
• +Andere Transporter
• +Es gab keine klinisch relevante Hemmung der humanen BSEP-Efflux-Transporter-Aktivität in vitro, mit einem berichteten IC50-Wert von > 10 μM.
• +Neratinib hatte keine hemmende Wirkung in Bezug auf die Aufnahme-Transporter OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2, wobei die berichteten IC50-Werte > 10μM betrugen. Neratinib hatte eine hemmende Aktivität in Bezug auf den OCT1-Aufnahme-Transporter, mit einem IC50-Wert von 2,9 μM.
• +Wirkung von Neratinib auf CYP-Substrate
• +Neratinib und der Metabolit M6 waren keine potenten direkten Inhibitoren von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 oder 3A4. Eine zeitabhängige Hemmung von CYP3A4 und CYP2B6 durch Neratinib und M6 konnte nicht ausgeschlossen werden.
• +Neratinib wirkte nicht induzierend auf CYP1A2, 2B6, 2C9 oder 3A4.
• +
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung einer einzelnen Dosis von 240 mg Neratinib mit Ketoconazol (400 mg, einmal täglich für 5 Tage; in der Schweiz nicht zugelassen), einem starken CYP3A4-/P-gp-Hemmer, steigerte die systemische Neratinib-Exposition. Cmax von Neratinib erhöhte sich um den Faktor 3,2 und AUC um den Faktor 4,8 bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ketoconazol gegenüber der alleinigen Verabreichung von Neratinib.
• -Die Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-/P-gp-Hemmern (z.B. Atazanavir, Indinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Nefazodon [in der Schweiz nicht zugelassen], Nelfinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Telithromycin [in der Schweiz nicht zugelassen] oder Voriconazol) sollte vermieden werden. Grapefruit oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Neratinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib in Gegenwart von Ketoconazol (400 mg einmal täglich über 5 Tage), einem starken CYP3A4-/P-gp-Inhibitor, erhöhte die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zu allein verabreichtem Neratinib um das 3,2-bzw. 4,8-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC.
• +Modellbasierte Prädiktionsanalysen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Fluconazol (200 mg einmal täglich über 8 Tage), einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um das 1,3- bzw. 1,7-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht.
• +Modellbasierte Prädiktionsanalyen legten nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 240 mg Neratinib mit Verapamil (120 mg zweimal täglich über 8 Tage), einem moderaten CYP3A4- und starken P-gp-Inhibitor, die systemische Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um das 3,0- bzw. 4,0-Fache bezüglich Cmax bzw. AUC erhöht.
• +Klinische Studien und modellbasierte Prädiktionsanalysen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern die systemische Neratinib-Exposition signifikant erhöht. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit starken und moderaten CYP3A4-/P-gp-Hemmern nicht empfohlen (z.B. Atazanavir, Indinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Nefazodon [in der Schweiz nicht zugelassen], Nelfinavir [in der Schweiz nicht zugelassen], Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir, Ketoconazol [in der Schweiz nicht zugelassen], Itraconazol, Clarithromycin, Troleanomycin, Voriconazol oder Cobicistat; moderate Inhibitoren z.B. Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazem, Fluconazol, Erythromycin, Fluvoxamin und Verapamil). Wenn der Hemmer nicht vermieden werden kann, ist eine Dosisanpassung von Nerlynx vorzunehmen.
• +Grapefruit und Granatapfel oder Grapefruit- und Granatapfelsaft können die Plasmakonzentration von Neratinib ebenfalls erhöhen und sollten vermieden werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Löslichkeit von Neratinib hängt vom pH-Wert ab. Begleitbehandlungen mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollten vermieden werden, da die Löslichkeit und Absorption von Neratinib dadurch vermindert werden können. Eine Einzeldosis von 240 mg Neratinib in Kombination mit Lansoprazol verringerte AUC um bis zu 70%. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) und H2-Blockern wird nicht empfohlen. Zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen.
• +Die Löslichkeit von Neratinib in vitro hängt vom pH-Wert ab.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Lansoprazol oder Ranitidin (1 x 300 mg) mit einer Einzeldosis von 240 mg Neratinib führte bei gesunden Freiwilligen zu einer um etwa 70 % bzw. 50 % verringerten Neratinib-Exposition. Das Ausmass der Ranitidin-Wechselwirkung in Bezug auf die Neratinib-AUC wurde um etwa 25 % vermindert, indem Ranitidin (2 x 150 mg) 2 Stunden nach Neratinib gestaffelt verabreicht wurde.
• +Begleitbehandlungen mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, werden nicht empfohlen, da dies die Absorption von Neratinib vermindern und dadurch die systemische Exposition verringern kann. Die gleichzeitige Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) (z.B. Omeprazol oder Lansoprazol) wird nicht empfohlen.
• +Nerlynx sollte mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H2-Rezeptor-Antagonisten eingenommen werden. Zwischen der Einnahme von Nerlynx und der Einnahme von Antazida sollten mindestens 3 Stunden liegen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Loperamid als Anti-Diarrhoikum
• +Klinische Studien zeigten keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Exposition von Probanden gegenüber Neratinib mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Loperamid (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Nach der wiederholten, begleitenden Verabreichung von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A4-/P-gp-Induktor, nahm die Neratinib-Exposition signifikant ab, wobei die Mittelwerte 24% und 13% der Referenzwerte für Cmax bzw. AUC (alleinige Verabreichung von Neratinib) betrugen.
• -Die gleichzeitige Verwendung von Neratinib mit starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder pflanzliche Präparate, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) sollte vermieden werden.
• +Nach gleichzeitiger Verabreichung von 240 mg Neratinib mit wiederholten Dosen von 600 mg Rifampicin, einem starken CYP3A4-/P-gp-Induktor, zeigte sich eine signifikante Verringerung der Neratinib-Exposition im Vergleich zur alleinigen Neratinib-Verabreichung um 76 % bzw. 87 % bezüglich Cmax bzw. AUC.
• +Diese Klinische Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren die Neratinib-Exposition signifikant vermindert. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Neratinib mit starken CYP3A4-/P-gp-Induktoren kontraindiziert (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin oder pflanzliche Präparate, die Johanniskraut [Hypericum perforatum] enthalten) Die gleichzeitige Einnahme von Neratinib mit moderaten CYP3A4/P-gp-Induktoren wird nicht empfohlen, da dies ebenfalls zu einem Verlust der Wirksamkeit von Neratinib führen kann (Beispiele für moderate Induktoren: Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenobarbital, Primidon, Dexamethason) (siehe Rubriken «Kontraindikation»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Neratinib
• +Für Neratinib wurden keine offensichtlichen, klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Capecitabin, Paclitaxel, Trastuzumab, Vinorelbin oder Antidiarrhoika (Loperamid) beobachtet (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• +«sehr häufig» (≥1/10)
• +«häufig» (≥1/100, <1/10),
• +«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• +«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Sonstige besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre im Nerlynx-Studienarm. 1.236 Patienten waren <65 Jahre alt, 172 waren ≥65 Jahre alt, von ihnen hatten 25 ein Alter von 75 Jahren oder mehr.
• -In der Altersgruppe mit ≥65 Jahren kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen als in der Altersgruppe mit <65 Jahren. Im Nerlynx-Studienarm lagen die jeweiligen Anteile bei 44,8% bzw. 25,2%.
• -Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug im Nerlynx-Studienarm gegenüber dem Placebo-Studienarm 7,0% gegenüber 5,7% (<65 Jahre alt) und 9,9% gegenüber 8,1% (≥65 Jahre alt). Die in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,3%), Durchfall (1,7%), Dehydratation (1,2%) und Niereninsuffizienz (1,2%).
• -Der Anteil an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, betrug im Nerlynx-Studienarm im Vergleich zum Placebo-Studienarm 6,3% gegenüber 4,9% in der Altersgruppe mit <65 Jahren und 8,7% gegenüber 8,1% in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren.
• -Ethnische Gruppen
• -In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) war die Häufigkeit unter Behandlung auftretender unerwünschter Ereignisse (TEAEs) in der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei mit Nerlynx behandelten asiatischen Patienten höher als bei kaukasischen Patienten (56,4% bzw. 34,5%), während sie bei Placebo-Patienten vergleichbar war (24,9% bzw. 22,8%). Gepoolte Sicherheitsdaten von 1.710 mit Nerlynx-Monotherapie behandelten Patienten zeigten eine höhere Inzidenz dermatologischer Toxizitäten bei asiatischen Patienten (57,1%) gegenüber kaukasischen Patienten (34,6%).
• -Die Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten ergab, dass die Mehrheit der TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei Asiaten vom Schweregrad 1 (43,3%) und Schweregrad 2 (12,3%) war. Bei kaukasischen Patienten betrug die Inzidenz von Ereignissen mit Schweregrad 1 und Schweregrad 2 25,6% bzw. 7,8%. Die Häufigkeit von Ereignissen des Schweregrades 3 war bei asiatischen und kaukasischen Patienten ähnlich (1,6% bzw. 1,0%). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zwischen den asiatischen und kaukasischen Untergruppen. Die häufigsten TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, welche häufiger bei asiatischen Patienten als bei kaukasischen Patienten auftraten, waren Ausschlag (29,4% bzw. 13,5%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (9,9% bzw. 1,0%) und akneiforme Dermatitis (6,0% bzw. 1,0%).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Durchfall trat im Allgemeinen im ersten Monat auf, wobei 83,6% der Patienten diese Nebenwirkung in der ersten Woche, 46,9% in der zweite Woche, 40,2% in der dritten Woche und 43,2% in der vierten Woche berichteten (der Median für den Zeitpunkt des ersten Auftretens lag bei 2 Tagen).
• +Durchfall trat im Allgemeinen im ersten Monat auf, wobei 83,6% der Patienten diese Nebenwirkung in der ersten Woche, 46,9% in der zweiten Woche, 40,2% in der dritten Woche und 43,2% in der vierten Woche berichteten (der Median für den Zeitpunkt des ersten Auftretens lag bei 2 Tagen).
• +Spezialpopulationen
• +Ältere Patienten
• +In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre im Nerlynx-Studienarm. 1.236 Patienten waren <65 Jahre alt, 172 waren ≥65 Jahre alt, von ihnen hatten 25 ein Alter von 75 Jahren oder mehr.
• +In der Altersgruppe mit ≥65 Jahren kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen als in der Altersgruppe mit <65 Jahren. Im Nerlynx-Studienarm lagen die jeweiligen Anteile bei 44,8% bzw. 25,2%.
• +Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen betrug im Nerlynx-Studienarm gegenüber dem Placebo-Studienarm 7,0% gegenüber 5,7% (<65 Jahre alt) und 9,9% gegenüber 8,1% (≥65 Jahre alt). Die in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erbrechen (2,3%), Durchfall (1,7%), Dehydratation (1,2%) und Niereninsuffizienz (1,2%).
• +Der Anteil an behandlungsbedingten Nebenwirkungen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, betrug im Nerlynx-Studienarm im Vergleich zum Placebo-Studienarm 6,3% gegenüber 4,9% in der Altersgruppe mit <65 Jahren und 8,7% gegenüber 8,1% in der Altersgruppe mit ≥65 Jahren.
• +Ethnische Gruppen
• +In der Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) war die Häufigkeit unter Behandlung auftretender unerwünschter Ereignisse (TEAEs) in der Systemorganklasse (SOC) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei mit Nerlynx behandelten asiatischen Patienten höher als bei kaukasischen Patienten (56,4% bzw. 34,5%), während sie bei Placebo-Patienten vergleichbar war (24,9% bzw. 22,8%). Gepoolte Sicherheitsdaten von 1.710 mit Nerlynx-Monotherapie behandelten Patienten zeigten eine höhere Inzidenz dermatologischer Toxizitäten bei asiatischen Patienten (57,1%) gegenüber kaukasischen Patienten (34,6%).
• +Die Analyse der gepoolten Sicherheitsdaten ergab, dass die Mehrheit der TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes bei Asiaten vom Schweregrad 1 (43,3%) und Schweregrad 2 (12,3%) war. Bei kaukasischen Patienten betrug die Inzidenz von Ereignissen mit Schweregrad 1 und Schweregrad 2 25,6% bzw. 7,8%. Die Häufigkeit von Ereignissen des Schweregrades 3 war bei asiatischen und kaukasischen Patienten ähnlich (1,6% bzw. 1,0%). Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes zwischen den asiatischen und kaukasischen Untergruppen. Die häufigsten TEAEs in der SOC für Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes, welche häufiger bei asiatischen Patienten als bei kaukasischen Patienten auftraten, waren Ausschlag (29,4% bzw. 13,5%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (9,9% bzw. 1,0%) und akneiforme Dermatitis (6,0% bzw. 1,0%).
• +
• -L01XE45
• +L01EH02
• -In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) wurden 2.840 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs (lokal bestätigt durch Laboruntersuchung) im Frühstadium, die eine adjuvante Behandlung mit Trastuzumab und eine Chemotherapie abgeschlossen hatten, 1:1 randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich entweder Nerlynx oder ein Placebo. Das mediane Alter in der zu behandelnden (ITT) Population betrug 52,3 Jahre (59,9% waren ≥50 Jahre alt, 12,3% waren ≥65 Jahre alt); 81,0% waren kaukasische Patientinnen, 2,6% waren schwarze oder afroamerikanische Patientinnen, 13,6% waren asiatische Patientinnen und 2,9% wiesen eine sonstige ethnische Zugehörigkeit auf. Zum Baseline-Zeitpunkt hatten 57,4% eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv), 23,6% wiesen keine Lymphknotenmetastasen auf, 46,8% hatten einen bis drei positive Lymphknoten und 29,6% hatten vier oder mehr positive Lymphknoten. Etwa 10% der Patientinnen hatten Stadium-I-Tumore, etwa 40% hatten Stadium-II-Tumore und etwa 30% hatten Stadium-III-Tumore. Der Median für den Zeitraum von der letzten adjuvanten Trastuzumab-Behandlung bis zur Randomisierung lag bei 4,5 Monaten.
• +In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Pivotstudie ExteNET (3004) wurden 2.840 Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs (lokal bestätigt durch Laboruntersuchung) im Frühstadium, die eine adjuvante Behandlung mit Trastuzumab und eine Chemotherapie abgeschlossen hatten, 1:1 randomisiert und erhielten ein Jahr lang täglich entweder Nerlynx oder ein Placebo. Das mediane Alter in der zu behandelnden (ITT) Population betrug 52 Jahre (59,9% waren ≥50 Jahre alt, 12,3% waren ≥65 Jahre alt); 81,0% waren kaukasische Patientinnen, 2,6% waren schwarze oder afroamerikanische Patientinnen, 13,6% waren asiatische Patientinnen und 2,9% wiesen eine sonstige ethnische Zugehörigkeit auf. Zum Baseline-Zeitpunkt hatten 57,4% eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung (definiert als ER-positiv und/oder PgR-positiv), 23,6% wiesen keine Lymphknotenmetastasen auf, 46,8% hatten einen bis drei positive Lymphknoten und 29,6% hatten vier oder mehr positive Lymphknoten. Etwa 10% der Patientinnen hatten Stadium-I-Tumore, etwa 40% hatten Stadium-II-Tumore und etwa 30% hatten Stadium-III-Tumore. Der Median für den Zeitraum von der letzten adjuvanten Trastuzumab-Behandlung bis zur Randomisierung lag bei 4,5 Monaten.
• - Nerlynx (N = 670) Placebo (N = 664) Relatives Risiko (95-%-KI)2 p-Wert3
• + Nerlynx (N = 670) Placebo (N = 664) Relatives Risiko (95-%-KI)4 p-Wert5
• -2 Nicht stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.
• -3 Nicht stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
• +2 Stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.
• +3 Stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
• +4 Nicht stratifiziertes proportionales Hazard-Modell nach Cox.
• +5 Nicht stratifizierter, zweiseitiger Log-Rank-Test für alle Endpunkte mit Ausnahme von ZNS-Rezidiven, da in diesem Fall die Gray-Methode verwendet wurde.
• -Abbildung 3: Hormonrezeptor-positive Patientinnen, krankheitsfreies Überleben nach Patientenuntergruppe (weitere Untergruppen)
• +Abbildung 3: Hormonrezeptor-positive Patientinnen, krankheitsfreies Überleben nach Patientenuntergruppe (weitere Untergruppen
• +Bei einem medianen Follow-up von 8,06 Jahren gab es in der ITT-Population keinen statistisch signifikanten Unterschied im OS zwischen dem Nerlynx- und dem Placebo-Arm [HR 0,96 (95% CI: 0,75, 1,22)].
• +Ein den Nerlynx-Arm begünstigender Trend wurde in der hormonrezeptor-positiven Population beobachtet, bei denen der Abschluss der Trastuzumab-Therapie weniger als ein Jahr zurücklag [HR 0,79 (95% KI, 0,55, 1,13)].
• -Die Massenbilanz nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Neratinib wurde bei sechs gesunden Probanden untersucht.
• -Die Absorption nach der oralen Verabreichung von 240 mg war langsam und die Peak-Plasmakonzentrationen von Neratinib traten etwa 7 Stunden nach der Verabreichung auf. Eine mit Nahrung eingenommene Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte Cmax und AUC um etwa 17% bzw. 23% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen. Eine mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit eingenommene orale Dosis von 240 mg Neratinib steigerte sowohl Cmax als auch AUC um etwa 100%.
• +Die Absorption nach der oralen Verabreichung von 240 mg war langsam und die Peak-Plasmakonzentrationen von Neratinib traten etwa 7 Stunden nach der Verabreichung auf. Eine mit Nahrung eingenommene Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte Cmax und AUC um etwa 17% bzw. 13% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen. Eine mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit eingenommene orale Einzeldosis von 240 mg Neratinib steigerte sowohl Cmax als auch AUC um etwa 100%. In einer Massenbilanz-Studie zeigt die Gesamtrückgewinnung (Urin- und Stuhlausscheidung) von intaktem Neratinib und seinen Metaboliten, dass die resorbierte Neratinib-Fraktion mindestens 10 % und wahrscheinlich mehr als 20 % beträgt. Darüber hinaus legen modellbasierte Prädiktionsanalysen eine resorbierte Gesamtfraktion aus dem Darm (fa) von 26 % nahe.
• +Die Löslichkeit von Neratinib in vitro ist pH-abhängig. Behandlungen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, können die Resorption von Neratinib vermindern und damit die systemische Exposition verringern.
• -Die Bindung von Neratinib an humane Plasmaproteine, einschliesslich der kovalenten Bindung an humanes Serumalbumin (HSA), war grösser als 98% und unabhängig von der Konzentration. Neratinib bindet hauptsächlich an HSA und humanes alpha-1-Säure-Glykoprotein (α1AGP). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) ist. Neratinib zeigte in vitro mit einem berichteten IC50-Wert von >10 µM keine potente Hemmung der BSEP-Efflux-Transporteraktivität. Bei 10 µM schien Neratinib die BCRP-Efflux-Transporter zu hemmen. Neratinib wirkte nicht hemmend auf die Aufnahme-Transporter OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2 mit berichteten IC50-Werten von >10 µM. Neratinib wirkte hemmend auf den Aufnahme-Transporter OCT1 mit einem IC50-Wert von 2,9 µM.
• +Die Bindung von Neratinib an humane Plasmaproteine, einschliesslich der kovalenten Bindung an humanes Serumalbumin (HSA), war grösser als 98% und unabhängig von der Konzentration. Neratinib bindethauptsächlich an HSA und humanes alpha-1-Säure-Glykoprotein (α1AGP). Die Bindung des Hauptmetaboliten M6 an menschliche Plasmaproteine betrug mehr als 99% und war unabhängig von den getesteten M6-Konzentrationen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Neratinib ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP ist. Invitro-Studien zeigten, dass Neratinib und sein Hauptmetabolit M6 bei einer Konzentration von 10 μM keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1*1a und OATP1B3 darstellen.
• -Ein vorläufiges Metaboliten-Profiling in humanem Plasma deutet darauf hin, dass Neratinib nach der oralen Verabreichung oxidativ mittels CYP3A4 verstoffwechselt wird. Als zirkulierende Neratinib-Metabolite sind u.a. Pyridin-N-Oxid (M3), N-Dimethyl-Neratinib (M6), Neratinib-Dimethylamin-N-Oxid (M7) und Spuren von Hydroxyl-Neratinib-N-Oxid und Neratinib-bis-N-Oxid (M11) vorhanden. Neratinib ist bei gesunden Studienteilnehmern die vorwiegende Komponente im Plasma, und die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten (M3, M6, M7 und M11) nach oraler Verabreichung von Neratinib ist zwischen 10% und 33% niedriger als bei der Muttersubstanz. Es wurde gezeigt, dass die Metabolite M3, M6, M7 und M11 ähnliche Potenzen wie Neratinib in In-vitro-Enzym-(Bindungs-)Assays oder zellbasierten Assays gegenüber Zellen haben, die ERBB1, ERBB2 (HER2) und ERBB4 exprimieren.
• +Ein vorläufiges Metaboliten-Profiling in humanem Plasma deutet darauf hin, dass Neratinib nach der oralen Verabreichung oxidativ mittels CYP3A4 verstoffwechselt wird. Als zirkulierende Neratinib-Metabolite sind u.a. Pyridin-N-Oxid (M3), N-Dimethyl-Neratinib (M6), Neratinib-Dimethylamin-N-Oxid (M7) und Spuren von Hydroxyl-Neratinib-N-Oxid und Neratinib-bis-N-Oxid (M11) vorhanden. Neratinib ist bei gesunden Studienteilnehmern die vorwiegende Komponente im Plasma, und keiner der zirkulierenden Metabolite (M3, M6, M7 und M11) liegt nach oraler Verabreichung von Neratinib bei über 8% der Gesamtexposition an Neratinib plus Metaboliten. Es wurde gezeigt, dass die Neratinib-Metaboliten M3, M6, M7 und M11 ähnliche Potenzen wie Neratinib in In-vitro-Enzym-(Bindungs-)Assays oder zellbasierten Assays gegenüber Zellen haben, die ERBB1, ERBB2 (HER2) und ERBB4 exprimieren.
• +Gemäss der Expositionen im Steady-State (AUC) ist Neratinib hauptsächlich für die pharmakologische Aktivität verantwortlich (73%), wobei 20% durch die M6-Exposition und 6% durch M3 zustande kommen und der Beitrag von M7 und M11 vernachlässigbar ist (<1%).
• +
• -Nach der oralen Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 200 mg Neratinib-Lösung wurden 97,1% und 1,1% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin nachgewiesen. Die Exkretion war schnell und vollständig, wobei der Grossteil der Radioaktivität (61%) innerhalb von 96 Stunden und 98% nach 10 Tagen wiedergefunden wurden. Es ist nicht bekannt, ob die Ausscheidung als unveränderter Wirkstoff oder in Form von Metaboliten erfolgt.
• +Neratinib wird hauptsächlich über den Stuhlgang ausgeschieden
• +Nach der oralen Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 240 mg Neratinib-Lösung wurden 95,5 % bzw. 0,96 % der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin nachgewiesen. Die Exkretion war schnell und vollständig, wobei der grösste Teil der Dosis innerhalb von 48 Stunden im Stuhl und 96,5 % der gesamten Radioaktivität nach 8 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden wurde.
• +Neratinib in unveränderter Form war die am häufigsten in den Ausscheidungen vorkommende Substanz und machte 62,1 % der gesamten in den Ausscheidungen wiedergefundenen Dosis aus. Die häufigsten Metabolite im Stuhl waren M6 (19,7 % der verabreichten Dosis), gefolgt von M2, M3 und M7; alle unter 10 % der verabreichten Dosis.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die Flasche ist innerhalb von 2 Monaten nach Anbruch aufzubrauchen.
• +
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• -Flasche verschlossen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Die Flasche ist innerhalb von 2 Monaten nach Anbruch aufzubrauchen.
• -Pierre Fabre Pharma AG.
• +Pierre Fabre Pharma AG, Allschwil
• -Januar 2020.
• +Oktober 2021