• -Lamivudin bewirkt in vitro keine Hemmung oder Induktion von CYP Enzymen (z.B. CYP3A4, CPY2C9 oder CYP2D6) und keine bzw. nur eine schwache Hemmung der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, BCRP und Pgp, OCT3, MATE1 oder MATE2-K. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Lamivudin die Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.
• +Lamivudin bewirkt in vitro keine Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen (z.B. CYP3A4, CPY2C9 oder CYP2D6) und keine bzw. nur eine schwache Hemmung der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, BCRP und Pgp, OCT3, MATE1 oder MATE2-K. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Lamivudin die Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.
• -Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus und der niedrigen Plasmaproteinbindung sowie der fast vollständig renalen Clearance gering. Lamivudin wird nicht in relevantem Umfang durch die CYP Enzyme abgebaut. Obwohl sich Lamivudin in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erwiesen hat, ist eine Beeinflussung der Lamivudin-Disposition durch Inhibitoren dieser Efflux-Transporter aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2 und Trimethoprim (ein Hemmer dieser Wirkstofftransporter) erhöht nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen; die Grössenordnung des resultierenden Anstiegs dürfte jedoch nicht von klinischer Relevanz sein, sodass keine Dosisanpassung von Lamivudin empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
• +Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus und der niedrigen Plasmaproteinbindung sowie der fast vollständig renalen Clearance gering. Lamivudin wird nicht in relevantem Umfang durch die CYP-Enzyme abgebaut. Obwohl sich Lamivudin in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erwiesen hat, ist eine Beeinflussung der Lamivudin-Disposition durch Inhibitoren dieser Efflux-Transporter aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2 und Trimethoprim (ein Hemmer dieser Wirkstofftransporter) erhöht nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen; die Grössenordnung des resultierenden Anstiegs dürfte jedoch nicht von klinischer Relevanz sein, sodass keine Dosisanpassung von Lamivudin empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
• -Innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen mit Dolutegravir plus Lamivudin wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 48 unverändert blieben. Nach 48 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 10,3 µmol/l (Spanne: -36,3 µmol/l bis 55,7 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Auswirkungen auf die Nierenfunktion).
• +Innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen mit Dolutegravir plus Lamivudin wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 144 unverändert blieben. Nach 144 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 12,76 µmol/l (Spanne: -31,8 µmol/l bis 71,7 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Auswirkungen auf die Nierenfunktion).
• -Kein Teilnehmer, der die CVW-Kriterien (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) gemäss Prüfplan in den gepoolten GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien bis Woche 48 oder in der TANGO Studie bis Woche 48 erfüllte, wies behandlungsbedingte INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen auf.
• +Kein Teilnehmer, der die CVW-Kriterien (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) gemäss Prüfplan in den gepoolten GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien bis Woche 144 oder in der TANGO Studie bis Woche 144 erfüllte, wies behandlungsbedingte INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen auf.
• -In Woche 48 der Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 erwies sich Dolutegravir plus Lamivudin der Behandlung mit Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination als nicht unterlegen. Dies bestätigte sich in der gepoolten Analyse, siehe Tabelle 5.
• -Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)
• +In der primären Woche 48 Analyse der Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 erwies sich Dolutegravir plus Lamivudin der Behandlung mit Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination als nicht unterlegen. Dies bestätigte sich in der gepoolten Analyse, siehe Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung der GEMINI Studien zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)
• +Woche 48*
• +
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Kovariablen bei Baseline
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Kovariablen bei Baseline
• -Kaukasier 447 / 480 (93%) 471 / 497 (95%)
• -Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Sonstige 208 / 236 (88%) 198 / 220 (90%)
• +Kaukasier 451 / 484 (93%) 473 / 499 (95%)
• +Afroamerikanische/afrikanische Abstammung/Sonstige 204 / 232 (88%) 196 / 218 (90%)
• +Woche 96
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 86% 90%
• +Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle) -3,4% (-6.7; 0,0)
• +Woche 144
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml 82% 84%
• +Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle) -1,8% (-5,8; 2,1)
• -Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
• +Woche 48: Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
• -≤200 >200 81% (25/31)a 91% (295/325) 90% (26/29) 93% (306/329) 78% (25/32)a 95% (310/328) 96% (25/26) 94% (312/333)
• +≤200 >200 81% (25/31)a 91% (295/325) 90% (26/29) 93% (306/329) 78% (25/32)a 95% (310/328) 96% (25/26 94% (312/333)
• +Woche 96: Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
• +Baseline CD4+ (Zellen/ mm3)
• +≤200 >200 65% (20/31) 86% (280/325) 90% (26/29) 89% (294/329) 72% (23/32) 89% (293/328) 85% (22/26) 90% (300/333)
• +Woche 144: Anteil (%) Patienten mit HIV-1 RNA <50 Kopien/ml
• +Baseline CD4+ (Zellen/ mm3)
• +≤200 >200 58% (18/31) 81% (263/325) 83% (24/29) 83% (272/329) 75% (24/32) 85% (279/328) 69% (18/26) 86% (285/333)
• +Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4+-T-Zellzahl in Woche 144 betrugt 302 Zellen/mm3 im DTG+3TC-Arm und 300 Zellen/mm3 im DTG+FTC/TDF-Arm.
• +
• -Die Patienten waren im Median 2,8 Jahre (Dovato-Arm) bzw. 2,9 Jahre (TBR-Arm) vor Tag 1 unter antiretroviraler Therapie . Die meisten Teilnehmer waren auf INSTI-basierter TBR, 78% im Dovato bzw. 80% im TBR-Arm.
• -Die primäre Analyse zeigte, dass Dovato der TBR nicht unterlegen ist, wobei <1% der Patienten in beiden Armen ein virologisches Versagen (HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml) in Woche 48, basierend auf dem Snapshot-Algorithmus, aufwiesen (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von TANGO zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)
• +Die Patienten waren im Median 2,8 Jahre (Dovato-Arm) bzw. 2,9 Jahre (TBR-Arm) vor Tag 1 unter antiretroviraler Therapie. Die meisten Teilnehmer waren zu Studienbeginn auf INSTI-basierter TBR 78% im Dovato bzw. 80% im TBR-Arm.
• +In der primären Woche 48 Analyse war Dovato der TBR nicht unterlegen, wobei <1% der Patienten in beiden Armen ein virologisches Versagen (HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml) basierend auf dem Snapshot-Algorithmus aufwiesen (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von TANGO zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)
• +Woche 48
• +Woche 96
• +Kein virologisches Ansprechen (≥50 Kopien/ml)** <1% 1%
• +Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle) -0,8 (-2,0%, 0,4%)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml* 86% 79%
• +Woche 144
• +Kein virologisches Ansprechen (≥50 Kopien/ml)** <1% 1%
• +Behandlungsunterschied† (95%-Konfidenzintervalle) -1,1 (-2,4%, 0,2%)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml* 86% 82%
• +
• -** Basierend auf einer 4%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der primären Analyse ist Dovato in Woche 48 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer mit Plasma HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml), weil die obere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz weniger als 4% beträgt.
• +** Basierend auf einer 4%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der primären Analyse ist Dovato in Woche 48, 96 und 144 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer mit Plasma HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml), weil die obere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz weniger als 4% beträgt.
• +Die mediane Veränderung der CD4+ T-Zellzahl in Woche 144 gegenüber dem Ausgangswert betrug 36 Zellen/mm3 im Dovato-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm.
• +
• -Mai 2023
• +Juni 2023