• -Fertigspritzen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0.8 ml, corresp. Natrium 0.375 mg
• -Fertigpen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0.8 ml, corresp. Natrium 0.375 mg
• +Fertigspritzen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
• +Fertigpen: Natriumcitrat-Dihydrat (E331), Citronensäure-Monohydrat (E330), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sorbitol (E420) 20 mg, Polysorbat 20 (E432), Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,8 ml, corresp. Natrium 0,375 mg
• -Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 13 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1.7 m2, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Imraldi kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.
• +Imraldi ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 13 Jahren mit einer minimalen Körperoberfläche von 1,7 m2, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Imraldi kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Adalimumab nicht untersucht.
• -Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitits, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.
• +Imraldi ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.
• +Uveitis
• +Imraldi ist indiziert zur Induktion (in Kombination mit Kortikosteroiden) und Erhaltung einer Remission bei erwachsenen Patienten mit Kortikosteroid-abhängiger nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis, die nur unzureichend auf Kortikosteroide mit oder ohne Immunmodulatoren angesprochen haben oder die eine Kortikoid sparende Behandlung benötigen. Die Kombination mit Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren richtet sich nach dem anatomischen und funktionellen Verlauf.
• +
• -Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Adalimumab durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Hidradenitis suppurativa verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Adalimumab selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Imraldi ist in zwei verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.
• +Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Adalimumab durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder der nicht-infektiösen Uveitis verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Adalimumab selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt. Imraldi ist in zwei verschiedenen Präsentationen erhältlich. Alle Präsentationen sind nur für den einmaligen Gebrauch.
• +Uveitis
• +Die empfohlene Dosis Imraldi für erwachsene Patienten mit Uveitis ist eine Initialdosis von 80 mg, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend 1 Woche nach der Initialdosis.
• +Die Behandlung mit Imraldi kann in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen nicht biologischen Immunsuppressiva eingeleitet werden. Eine begleitende Anwendung von Kortikosteroiden kann sukzessive nach der Einleitung der Behandlung mit Imraldi reduziert werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Falls innerhalb von 6 Monaten nicht die angestrebte Wirkung erreicht wird, ist die Fortführung der Therapie mit Imraldi unter Abwägung des Nutzens und der Risiken sorgfältig zu re-evaluieren.
• +In den klinischen Uveitis-Studien wurden unter Adalimumab infektiöse Iridozyklitiden und Herpes simplex-Infektionen des Auges beobachtet.
• +Eine regelmässige ophthalmologische Kontrolle ist daher angezeigt, und bei entsprechendem klinischem Verdacht ist eine Herpes simplex Infektion auszuschliessen. Bei Auftreten solcher unerwünschter Wirkungen ist die Fortführung von Imraldi wiederzuerwägen.
• +Okulare Tuberkulose- oder Syphilis-Infektionen können eine nicht-infektiöse Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi auszuschliessen.
• +
• -Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, welche ebenfalls eine nicht-infektiöse intermediäre Uveitis aufweisen, sind vor Beginn einer Behandlung mit Adalimumab auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.
• +Es besteht ein bekannter Zusammenhang zwischen der intermediären Uveitis und demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose. Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis sind vor Beginn einer Behandlung mit Imraldi auf das Vorliegen einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems zu untersuchen.
• -Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Adalimumab in Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, welche ebenfalls eine nicht-infektiöse intermediäre Uveitis aufweisen, auszuschliessen.
• +Intraokulare Lymphome können eine Uveitis vortäuschen und sind vor Behandlung mit Imraldi in Uveitis Patienten auszuschliessen.
• -(Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».
• -Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
• +Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Adalimumab behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Adalimumab behandelten Patienten waren 9.6% 65-jährig oder älter, etwa 2.0% waren 75-jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
• -Dieses Arzneimittel enthält weiniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze resp. Fertigpen mit 0,8 ml Injektionslösung, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Uveitis
• +Das Sicherheitsprofil von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Adalimumab mit Ausnahme von krankheitsbedingten Ereignissen.
• +Uveitis:
• +In kontrollierten Studien zu Adalimumab (Initialdosis von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1) bei Patienten mit Uveitis, in denen die Expositionsdauer bei mit Adalimumab behandelten Patienten 165,4 Patientenjahre und bei mit der jeweiligen Kontrollsubstanz behandelten Patienten 119,8 Patientenjahre betrug, kam es bei 2,4% der mit Adalimumab und bei 2,4% der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten zu einer Erhöhung der ALT-Werte auf ≥3× ULN.
• +Bei Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis wurden bei 4,8% (12/249) der mit Adalimumab behandelten Patienten Anti-Adalimumab-Antikörper nachgewiesen.
• +
• -Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo- kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.
• +Die Wirksamkeit von Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Adalimumab wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo- kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Adalimumab subkutan erhielten.
• +Uveitis
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adalimumab wurde im Rahmen von zwei randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien (UV-Studie 1 (M10-877) und UV-Studie 2 (M10-880)) über maximal 80 Wochen bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser intermediärer Uveitis, posteriorer Uveitis oder Panuveitis (auch «nicht-infektiöse Uveitis des hinteren Augenabschnitts») untersucht. Dabei waren Patienten mit isolierter anteriorer Uveitis ausgeschlossen. Die Patienten erhielten Placebo oder Adalimumab in einer Initialdosis von 80 mg, und beginnend in der darauffolgenden Woche 40 mg alle zwei Wochen.
• +Eine Begleitmedikation mit einem konventionellen Immunsuppressivum (Ciclosporin A, Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Azathioprin, Tacrolimus) war in stabiler Dosierung erlaubt. Beide Studien hatten als primären Wirksamkeitsendpunkt die «Zeit bis zu einem Therapieversagen». Als Therapieversagen war ein kombinierter Endpunkt definiert mit folgenden Komponenten: 1) entzündliche chorioretinale und/oder entzündliche retinale Gefässveränderungen, 2) der Grad der Vorderkammerzellen, 3) der Grad einer Glaskörpertrübung (Vitreous Haze) und 4) die beste korrigierte Sehschärfe (BCVA).
• +In UV-Studie 1 wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison in einer Dosis von 10 bis 60 mg/Tag) an einer aktiven Uveitis litten. Alle Patienten erhielten bei Einschluss in die Studie eine standardisierte Prednison-Dosis von 60 mg/Tag mit obligatem Dosisreduktionsschema und vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 15.
• +In UV-Studie 2 wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Studienbeginn zur Kontrolle ihrer Erkrankung eine chronische Kortikosteroid-Therapie (orales Prednison 10 bis 35 mg/Tag) benötigten. Die Studienmedikation wurde unter Fortführung der etablierten Kortikosteroiddosis eingeführt, und es folgte ein obligates Dosisreduktionsschema mit vollständigem Absetzen der Kortikosteroide bis Woche 19.
• +Klinisches Ansprechen
• +Die Ergebnisse beider Studien zeigten bei den mit Adalimumab behandelten Patienten eine statistisch signifikant längere Zeit bis zum ersten Therapieversagen als bei den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 16). Ebenso zeigten beide Studien eine frühe und anhaltende Wirkung von Adalimumab in Bezug auf die Verzögerung des ersten Therapieversagens gegenüber Placebo (siehe Abbildung 3).
• +Tabelle 16: Zeit bis zum ersten Therapieversagen in den UV-Studien 1 und 2
• +Untersuchte Behandlung N Versagen N (%) Mediane Zeit bis Versagen (Monate) HRa 95%-KI für HRa p-Wertb
• +Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 6 in UV-Studie 1
• +Primäre Analyse (ITT)
• +Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --
• +Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001
• +Zeit bis zu einem Therapieversagen in oder nach Woche 2 in UV-Studie 2
• +Primäre Analyse (ITT)
• +Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- --
• +Adalimumab 115 45 (39,1) n.a.c 0,57 0,39; 0,84 0,004
• +
• +Anmerkung: Ein Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) bzw. in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2) wurde als Ereignis gewertet. Abbrüche aus anderen Gründen als Therapieversagen wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs zensuriert.
• +a HR von Adalimumab vs. Placebo aus der Proportional-Hazards-Regression mit Behandlung als Faktor.
• +b 2-seitiger p-Wert aus dem Log-Rangtest.
• +c n.a. = Nicht abschätzbar. Weniger als die Hälfte der infrage kommenden Patienten hatte ein Ereignis während der Studiendauer von 80 Wochen.
• +Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für die Zeit bis zum ersten Therapieversagen in oder nach Woche 6 (UV-Studie 1) oder in oder nach Woche 2 (UV-Studie 2)
• +(image)
• +(image)
• +Eine Sensitivitätsanalyse des primären Endpunktes, in welcher Patienten, die vorzeitig abbrachen und solche, die unerlaubterweise Kortikosteroide als Begleitmedikation nahmen, als Behandlungsversager gezählt wurden, zeigte einen starken Behandlungseffekt zugunsten von Adalimumab (UV I: HR=0.66, 95%CI 0.48–0.88, p=0.005; UV II: HR=0.59, 95%CI 0.42-0.81, p=0.001).
• +In beiden Studien trugen alle Komponenten des primären Endpunkts kumulativ zur Gesamtdifferenz zwischen der Adalimumab- und Placebogruppe bei.
• +In UV-Studie 1 wurden statistisch signifikante Differenzen zugunsten von Adalimumab im Hinblick auf die Änderung der Anzahl der Zellen in der Vorderkammer, beim Grad einer Glaskörpertrübung und beim Visus (logMAR BCVA) beobachtet (mittlere Änderung vom besten Wert vor Woche 6, LOCF-Analyse; p-Werte: 0,011; <0,001 bzw. 0,003).
• +UV-Studie II tendierte in die gleiche Richtung ohne statistische Signifikanz zu erreichen.
• +In UV-Studie I zeigten der mittlere Verlauf im Grad der Vorderkammerzellen sowie im Grad der Glaskörpertrübung und des Visus (logMAR BCVA) eine vergleichbare Verbesserung in beiden Behandlungsgruppen während der ersten 4-6 Behandlungswochen unter Ausschleichen der Kortikosteroidbegleitmedikation; anschliessend war unter Adalimumab im Vergleich zu Plazebo ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke zu beobachten. Auch in der UV-Studie II wurde, verglichen mit Plazebo, ein geringerer Anstieg im Ausmass der Entzündung und ein geringerer Verlust der Sehstärke beobachtet.
• +46 von insgesamt 417 Teilnehmern, die in die unkontrollierte langfristige Fortsetzungsstudie der Studien UV I und UV II aufgenommen wurden, galten als ungeeignet (z.B. Entwicklung von sekundären Komplikationen einer diabetischen Retinopathie, wegen einer Kataraktoperation oder Vitrektomie) und wurden von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 371 verbliebenen Patienten absolvierten 276 auswertbare Patienten die offene Adalimumab-Behandlung bis Woche 78. Auf Grundlage der beobachteten Daten erreichten 222 (80,4%) Patienten unter gleichzeitiger Steroidgabe in einer Dosis von ≤7,5 mg täglich eine Krankheitskontrolle (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤0,5+), während 184 (66,7%) Patienten eine steroidfreie Krankheitskontrolle erzielten. In Woche 78 hatte sich der BCVA bei 88,4% der Augen entweder verbessert oder war gleich geblieben (Verminderung um <5 Buchstaben). Von den Patienten, die die Studienteilnahme vor Woche 78 beendeten, brachen 11% ihre Teilnahme wegen unerwünschter Ereignisse und 5% wegen eines unzureichenden Ansprechens auf die Adalimumab-Behandlung ab.
• +Lebensqualität
• +In UV-Studie 1 bewirkte die Behandlung mit Adalimumab einen Erhalt der Visus-abhängigen Funktion und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (beurteilt anhand des NEI VFQ-25).
• +Bei Patienten mit Uveitis bewirkte eine Aufsättigungsdosis in Höhe von 80 mg Adalimumab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen, beginnend in Woche 1, mittlere Steady-State-Konzentrationen in Höhe von etwa 8 bis 10 µg/ml.
• +
• -Imraldi a 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigspritzen und 6 Alkoholtupfer (B)
• -Imraldi 40 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: 1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigpens und 6 Alkoholtupfer (B)
• +Imraldi a 40 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: 1 Fertigspritze und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigspritzen und 6 Alkoholtupfer (B).
• +Imraldi 40 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: 1 Fertigpen und 2 Alkoholtupfer, 2 Fertigpens und 2 Alkoholtupfer und 6 Fertigpens und 6 Alkoholtupfer (B).
• -Dezember 2019
• +Juni 2020