• -Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Viatris verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:
• +Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Viatris verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden.
• +Herz- und Lungenerkrankungen
• +Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herz- oder Lungenerkrankung wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Limitierte Daten aus Studien an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten und kardiopulmonale Untersuchungen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen, sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.
• -Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Kardiale Ereignisse
• +Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen wurden, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (25.8%), Hypokaliämie (23.3%), Anorexie (20.9%), Gewichtsverlust (15.9%).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (25.8%), Hypokaliämie (23.3%), Anorexie (20.9%), Gewichtsverlust (15.9%).
• -Nicht bekannt: kutane Vaskulitis*.
• +Nicht bekannt: Kutane Vaskulitis*.
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50.0×109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1.0×109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16.9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0.0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20.1 vs 15.4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50.0×109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1.0×109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16.9% bei Azacitidin vs 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0.0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20.1 vs 15.4 Monate).
• -Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5.8 gegenüber 3.7 Monate;
• -p = 0.0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11.2 gegenüber 6.4 Monate; p = 0.4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13.3 gegenüber 12.2 Monate; p = 0.5032).
• +Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5.8 gegenüber 3.7 Monate; p = 0.0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11.2 gegenüber 6.4 Monate; p = 0.4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13.3 gegenüber 12.2 Monate; p = 0.5032).
• -Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständigen Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6.7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71.4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für maximal 3 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.
• +Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständiger Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6.7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71.4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für maximal 3 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.
• -Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167±49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0.69±0.14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.
• +Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0.69 ± 0.14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.
• -Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis
• -8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Viatris mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• +Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Viatris mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• -Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 1 Stunde nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank
• -(2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C–25 °C annehmen dürfen.
• +Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 1 Stunde nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C-25 °C annehmen dürfen.
• -Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C–25 °C betragen.
• +Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C-25 °C betragen.
• -Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: 1 Stechampulle (A).
• +Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: 1 Stechampulle. (A)
• -Januar 2024.
• -[Version 107 D]
• +August 2024.
• +[Version 108 D]