• -Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0×109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5×109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0×109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• +Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3.0×109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1.5×109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75.0×109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:
• -Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3,0×109/l und ANC ≥1,5×109/l und Thrombozytenzahl ≥75,0×109/l):
• +Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3.0×109/l und ANC ≥1.5×109/l und Thrombozytenzahl ≥75.0×109/l):
• -* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• -Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0×109/l oder ANC <1,5×109/l oder Thrombozytenzahl <75,0×109/l):
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0.5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• +Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3.0×109/l oder ANC <1.5×109/l oder Thrombozytenzahl <75.0×109/l):
• -* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• +* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0.5× [Ausgangswert – Nadirwert])
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0×109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0×109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16.9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20.1 vs 15.4 Monate).
• +In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m2 s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50.0×109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1.0×109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16.9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0.0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20.1 vs 15.4 Monate).
• -Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT-Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Azacitidin ein medianes Überleben von 24.46 Monaten gegenüber 15.02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9.4 Monaten (p-Wert = 0,0001). Die entsprechende Hazard-Ratio betrug 0.58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.43; 0.77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50.8% im Azacitidin Arm gegenüber 26.2% im CCR Arm (p <0.0001). Ein Überlebensvorteil für Azacitidin zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.
• +Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT-Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Azacitidin ein medianes Überleben von 24.46 Monaten gegenüber 15.02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9.4 Monaten (p-Wert = 0.0001). Die entsprechende Hazard-Ratio betrug 0.58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0.43; 0.77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50.8% im Azacitidin Arm gegenüber 26.2% im CCR Arm (p <0.0001). Ein Überlebensvorteil für Azacitidin zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.
• -Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MSD=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, am Tag 28.
• +Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, am Tag 28.
• +Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständigen Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6.7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71.4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für maximal 3 Therapiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.
• +Aufgrund der geringen Patientenzahl kann die Wirksamkeit von Azacitidin bei pädiatrischer AML nicht beurteilt werden.
• +
• -Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m2 an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• +Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1.8 mg/m2 an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m2, wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
• -August 2020.
• -[Azacitidin Mylan 101 D]
• +Februar 2021
• +[102 D]