• -Bei Patienten mit einer akuten respiratorischen Erkrankung oder einer eingeschränkten Herz- und/oder Atemfunktion besteht die Gefahr einer schwerwiegenden Exazerbation ihrer kardialen oder respiratorischen Beeinträchtigung während der Infusionen. Während der Cipaglucosidase-alfa–Infusion müssen jederzeit geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen verfügbar sein.
• +Bei Patienten mit einer akuten respiratorischen Erkrankung oder einer eingeschränkten Herzund/oder Atemfunktion besteht die Gefahr einer schwerwiegenden Exazerbation ihrer kardialen oder respiratorischen Beeinträchtigung während der Infusionen. Während der Cipaglucosidasealfa-Infusion müssen jederzeit geeignete medizinische Unterstützungs- und Überwachungsmassnahmen verfügbar sein.
• -Es liegen keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Cipaglucosidase alfa allein oder in Kombination mit Miglustat auf die Fertilität vor.
• +Präklinische Daten zeigten keine signifikanten schädlichen Befunde im Zusammenhang mit Cipaglucosidase alfa allein. Bei Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat als auch bei Miglustat allein wurde bei weiblichen Ratten ein erhöhter Präimplantationsverlust beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Abdominalschmerz (4,0%), Ermüdung (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Übelkeit (2,6%), Ausschlag (2,0%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Erbrechen (2,0%), Myalgie (2,0%), Tachykardie (2,0%), Dysgeusie (1,3%), Fieber (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hyperhidrosis (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (6,6%), Ermüdung (4,0%), Fieber (4,0%), Ausschlag (3,3%), Schüttelfrost (3,3%), Übelkeit (3,3%), Urtikaria (3,3%), Dyspnoe (2,6%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Pruritus (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).
• -Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%), Obstipation (1,3%) und Tremor (1,3%).
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die der Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat zuzuschreiben waren, waren Kopfschmerzen (8,6%), Ermüdung (4,6%), Abdominalschmerz (4,0%), Übelkeit (4,0%), Diarrhö (3,3%), Muskelkrämpfe (3,3%), Erbrechen (2,6%), Bauch aufgetrieben (2,0%), Myalgie (2,0%), Fieber (2,0%), Tachykardie (2,0%), Hyperhidrosis (2,0%), Arthralgie (1,3%), Schüttelfrost (1,3%), Dysgeusie (1,3%), Dyspnoe (1,3%), Flatulenz (1,3%), Hypotonie (1,3%), muskuläre Schwäche (1,3%), Pruritus (1,3%), Ausschlag (1,3%), Tremor (1,3%) und Urtikaria (1,3%).Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Kopfschmerzen (7,3%), Fieber (4,6%), Schüttelfrost (4,0%), Ermüdung (4,0%), Übelkeit (4,0%), Urtikaria (4,0%), Dyspnoe (3,3%), Pruritus (3,3%), Ausschlag (3,3%), Schwindelgefühl (2,6%), Hautrötung mit Hitzegefühl (2,0%), Somnolenz (2,0%), Abdominalschmerz (1,3%), Blutdruck erhöht (1,3%), Brustkorbbeschwerden (1,3%), Husten (1,3%), Myalgie (1,3%), Schmerzen (1,3%) und Schwellung an der Infusionsstelle (1,3%).Die am häufigsten berichteten nur Miglustat 65 mg zuzuschreibenden Nebenwirkungen waren Diarrhö (5,3%), Übelkeit (3,3%), Abdominalschmerz (2,0%), Bauch aufgetrieben (1,3%), Obstipation (1,3%), Flatulenz (1,3%), Muskelkrämpfe (1,3%) und Tremor (1,3%).
• -Gemeldete schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Urtikaria (1,3%), Anaphylaxie (0,7%), Dyspnoe (0,7%), Fieber (0,7%), Giemen (0,7%), Hautrötung mit Hitzegefühl (0,7%), Husten (0,7%), pharyngeales Ödem (0,7%), Präsynkope (0,7%) und Schüttelfrost (0,7%).
• +Gemeldete schwerwiegende Nebenwirkungen, die nur auf Cipaglucosidase alfa zurückzuführen waren, waren Urtikaria (1,3%), Anaphylaxie (0,7%), Schüttelfrost (0,7%), Husten (0,7%), Dyspnoe (0,7%), Hautrötung mit Hitzegefühl (0,7%), pharyngeales Ödem (0,7%), Präsynkope (0,7%), Fieber (0,7%) und Giemen (0,7%).
• -Die Beurteilung von Nebenwirkungen geht auf Teilnehmer der gepoolten Sicherheitsanalyse der 3 klinischen Studien zurück, die Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 17,2 Monate.
• -Nebenwirkungen aus den klinischen Studien sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1 000, <1/100).
• +Die Beurteilung von Nebenwirkungen geht auf Teilnehmer der gepoolten Sicherheitsanalyse der 3 klinischen Studien zurück, die Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat erhielten. Die gesamte mittlere Expositionsdauer betrug 28,0 Monate.
• +Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse gemäss MedDRA aufgelistet. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1 000, <1/100).
• -System organ class (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte Bezeichnung)
• +Systemorganklasse (SOC) Häufigkeit Nebenwirkung (bevorzugte Bezeichnung)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (12,6%)
• -Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*, Dysgeusie
• -Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4, Parästhesie*, Präsynkope*
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (13,9%)
• +Häufig Schwindelgefühl*, Tremor, Somnolenz*, Dysgeusie, Parästhesie
• +Gelegentlich Gleichgewichtsstörung, Brennen*, Migräne4, Präsynkope*
• -Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*, Hypertonie
• -Gelegentlich Hypotonie, Blässe
• +Gefässerkrankungen Häufig Hautrötung mit Hitzegefühl*, Hypertonie, Hypotonie
• +Gelegentlich Blässe
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie, muskuläre Schwäche
• -Gelegentlich Arthralgie, Flankenschmerz, Muskelermüdung, muskuloskelettale Steifigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden*, Schwellung an der Infusionsstelle*, Schmerz*
• -Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der Zerfahrenheit†, Schmerzen an der Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, periphere Schwellung, Fluktuation der Körpertemperatur*
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt, Thrombozytopenie†
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Muskelkrämpfe, Myalgie, Arthralgie, muskuläre Schwäche
• +Gelegentlich Flankenschmerz, Muskelermüdung, muskuloskelettale Steifigkeit
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Ermüdung, Fieber, Schüttelfrost, Brustkorbbeschwerden*, Schwellung an der Infusionsstelle*, Schmerz*, periphere Schwellung
• +Gelegentlich Asthenie, Gesichtsschmerzen, Gefühl der Zerfahrenheit†, Schmerzen an der Infusionsstelle*, Unwohlsein*, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gesichtsschwellung*, Fluktuation der Körpertemperatur*
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems Gelegentlich Lymphozytenzahl erniedrigt, Thrombozytenzahl erniedrigt†
• -1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktoide Reaktion sind unter Anaphylaxie zusammengefasst.
• +1 Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion und anaphylaktoide Reaktion sind unter anaphylaktische Reaktionen zusammengefasst.
• -Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird, die beide erforderlich sind, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erbringen. Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.,
• +Cipaglucosidase alfa wird durch Miglustat stabilisiert, wodurch der Verlust an Enzymaktivität im Blut während der Infusion dieses hydrolytischen glykogenspezifischen Enzyms minimiert wird, das mit bis-M6P-N-Glykanen für eine hochaffine kationenunabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptorbindung (CI-MPR) angereichert ist. Nach der Bindung wird es in das Lysosom internalisiert, wo es einer proteolytischen Spaltung und einem N-Glykan-Trimming unterzogen wird, die beide erforderlich sind, um die reifste und aktivste Form des GAA-Enzyms zu erbringen. Cipaglucosidase alfa übt dann enzymatische Aktivität bei der Spaltung von Glykogen aus, reduziert intramuskuläres Glykogen und vermindert Gewebeschäden.
• -Eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde mit Erwachsenen (≥18 Jahre) durchgeführt, bei denen Morbus Pompe diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Teilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERT-vorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv).
• +Eine 52-wöchige randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte, internationale, multizentrische klinische Studie der Phase III wurde mit Erwachsenen (≥18 Jahre) durchgeführt, bei denen Morbus Pompe diagnostiziert worden war. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg beziehungsweise 260 mg Miglustat auf Basis des Körpergewichts des Teilnehmers oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo alle zwei Wochen für 52 Wochen. Die Wirksamkeitspopulation umfasste insgesamt 122 Teilnehmer, von denen 95 zuvor eine ERT mit Alglucosidase alfa erhalten hatten (ERTvorbehandelt) und 27 noch keine ERT erhalten hatten (ERT-naiv).
• -Baseline-Merkmale Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat n = 85 Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo n = 37
• +Baseline-Merkmale Cipaglucosidase alfa in Kombination mit Miglustat n = 85 Alglucosidase alfa in Kombination mit Placebo n = 37
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe,lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• +Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zu Cipaglucosidase alfa keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Gentoxizität und Kanzerogenität mit Cipaglucosidase alfa durchgeführt.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein (60 mg/kg) als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe (Cipaglucosidase alfa 400 mg/kg mit oralem Miglustat 60 mg/kg) beobachtet und als Miglustatbedingt angesehen. Für die Kombinationsbehandlung betrugen die Expositionsabstände bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27-Fache bzw. 4-Fache, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten wurde ein erhöhter Präimplantationsverlust sowohl bei Miglustat allein als auch in der Kombinationsbehandlungsgruppe beobachtet und als Miglustat-bedingt angesehen. Für die Kombinationsbehandlung betrugen die Expositionsabstände bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von Cipaglucosidase alfa und Miglustat das 27-Fache bzw. 4-Fache, basierend auf der Plasma-AUC-Exposition. Es gab für diesen Effekt keinen No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) in der Kombinationsgruppe.
• -In einer embryofötalen Entwicklungsstudie bei Kaninchen wurden sowohl in der Kombinationsgruppe als auch in der nur mit Miglustat behandelten Gruppe Auswirkungen auf die Muttertiere einschliesslich einer verringerten Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme festgestellt. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens), dabei entsprach die Exposition dem 16-Fachen bzw. 3-Fachen der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis oder dem 112-Fachen bzw. 21-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Dosis. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten schädlichen Auswirkungen nach einmaliger Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Für die Kombinationsgruppe konnte kein No-observed-adverse-effect-level (NOAEL) ermittelt werden, da nur eine Kombinationsdosis getestet wurde.
• +In einer embryofötalen Entwicklungsstudie bei Kaninchen wurden sowohl in der Kombinationsgruppe als auch in der nur mit Miglustat behandelten Gruppe Auswirkungen auf die Muttertiere einschliesslich einer verringerten Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme festgestellt. Die Kombination von Cipaglucosidase alfa und Miglustat (aber nicht Cipaglucosidase alfa ohne Miglustat) führte bei Kaninchenföten zu vermehrten kardiovaskulären Fehlbildungen (Atresie des Truncus pulmonalis, Ventrikelseptumdefekt und Dilatation des Aortenbogens), dabei entsprach die Exposition dem 16-Fachen bzw. 3-Fachen der MRHD von Cipaglucosidase alfa bzw. Miglustat, basierend auf einer Einzeldosis oder dem 112-Fachen bzw. 21-Fachen der MRHD, basierend auf der kumulativen Dosis. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass die bei den Kaninchen beobachteten schädlichen Auswirkungen nach einmaliger Exposition gegenüber der Kombination aufgetreten sein könnten. Für die Kombinationsgruppe konnte kein NOAEL ermittelt werden, da nur eine Kombinationsdosis getestet wurde.
• -Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.,
• +Nach der Verdünnung im Anschluss an die Rekonstitution wurde eine chemische, physikalische und mikrobiologische Gebrauchsstabilität zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml über 24 Stunden bei 2°C bis 8°C belegt, gefolgt von einer Standzeit von 6 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) für die Infusion.
• +Besondere Lagerungshinweise
• -April 2025
• +Mai 2025
• -·Steriles Wasser für Injektionszwecke mit Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C
• -·9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung mit Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °CHinweis: Wählen Sie eine Beutelgrösse auf Basis des Körpergewichts des Patienten.
• +·Steriles Wasser für Injektionszwecke mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°C
• +·9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung mit Raumtemperatur von 20°C bis 25°CHinweis: Wählen Sie eine Beutelgrösse auf Basis des Körpergewichts des Patienten.
• -·Pombiliti Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank (2–8 °C) nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (in etwa 30 Minuten bei 20 °C bis 25 °C).
• +·Pombiliti Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank (2–8°C) nehmen und Raumtemperatur annehmen lassen (in etwa 30 Minuten bei 20°C bis 25°C).
• -1.Wählen Sie einen intravenösen (i.v.) Beutel mit ausreichendem Volumen für eine Endkonzentration im Bereich von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml für die verdünnte Cipaglucosidase-alfa-Lösung zur i.v. Infusion.
• +1.Wählen Sie einen intravenösen (i.v.) Beutel mit ausreichendem Volumen für eine Endkonzentration im Bereich von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml für die verdünnte Cipaglucosidasealfa-Lösung zur i.v. Infusion.
• -Wenn die Infusion nicht nach der Verdünnung begonnen werden kann, ist die verdünnte Lösung bis zu 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gekühlt stabil. Eine Lagerung bei Raumtemperatur wird nicht empfohlen, siehe Aufbewahrungsbedingungen für die Gebrauchsstabilität. Nicht einfrieren oder schütteln.
• +Wenn die Infusion nicht nach der Verdünnung begonnen werden kann, ist die verdünnte Lösung bis zu 24 Stunden bei 2°C bis 8°C gekühlt stabil. Eine Lagerung bei Raumtemperatur wird nicht empfohlen, siehe Aufbewahrungsbedingungen für die Gebrauchsstabilität. Nicht einfrieren oder schütteln.