• -Rukobia wird aufgrund fehlender Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• +Rukobia wird aufgrund fehlender Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• -Arzneimittel die das QT Intervall verlängern
• +Arzneimittel die das QT-Intervall verlängern
• -Efavirenz (EFV) Diese Interaktion wurde nicht untersucht
• - Erwartet: Abnahme der Temsavir Exposition (Induktion von CYP3A Enzymen) Es ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Temsavir senkt. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft werden (siehe weitere Interaktionen/Mittelstarke Induktoren von CYP3A4)
• +Efavirenz (EFV) Diese Interaktion wurde nicht untersucht Erwartet: Abnahme der Temsavir Exposition (Induktion von CYP3A Enzymen) Es ist zu erwarten, dass Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Temsavir senkt. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, aber die Notwendigkeit der gleichzeitigen Anwendung sollte geprüft werden (siehe weitere Interaktionen/Mittelstarke Induktoren von CYP3A4)
• - TDF AUC 1.19 (1.12, 1.25) Cmax1.18 (1.12, 1.25) Cτ 1.28 (1.20, 1.38) (Hemmung von P-gp und/oder BCRP)
• + TDF AUC 1.19 (1.12, 1.25) Cmax 1.18 (1.12, 1.25) Cτ 1.28 (1.20, 1.38) (Hemmung von P-gp und/oder BCRP)
• -Tenofoviralafenamid (TAF) Diese Interaktion wurde nicht untersucht Erwartet: Temsavir dürfte die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen (Hemmung von OATP1B1/3 und/oder BCRP)
• +Tenofoviralafenamid (TAF) Diese Interaktion wurde nicht untersucht
• + Erwartet: Temsavir dürfte die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid erhöhen (Hemmung von OATP1B1/3 und/oder BCRP)
• -Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir (600 mg/100 mg 2x täglich) Temsavir AUC 1.63 (1.42, 1.88) Cmax 1.52 (1.28, 1.82) Cτ 1.88 (1.09, 3.22) (Hemmung von CYP3A Enzymen und P-gp) DRV AUC 0.944 (0.894, 0.996) Cmax 0.983 (0.931, 1.04) Cτ 0.948 (0.865, 1.04) RTV AUC 1.15 (0.992, 1.33) Cmax 0.995 (0.856, 1.16) Cτ 1.19 (1.06, 1.35) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir + Etravirin (600 mg/100 mg/200 mg 2x täglich) Temsavir AUC 1.34 (1.17, 1.53) Cmax 1.53 (1.32, 1.77) Cτ 1.33 (0.980, 1.81) Darunavir AUC 0.938 (0.888, 0.991) Cmax 0.954 (0.903, 1.01) Cτ 0.881 (0.769, 1.01) Ritonavir AUC 1.09 (0.979, 1.22) Cmax 1.14 (0.960, 1.35) Cτ 1.07 (0.972, 1.17) Etravirin AUC 1.28 (1.20, 1.36) Cmax 1.18 (1.10, 1.27) Cτ 1.28 (1.18, 1.39) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir (600 mg/100 mg 2x täglich) Temsavir AUC 1.63 (1.42, 1.88) Cmax 1.52 (1.28, 1.82) Cτ 1.88 (1.09, 3.22) (Hemmung von CYP3A Enzymen und P-gp) DRV AUC 0.944 (0.894, 0.996) Cmax 0.983 (0.931, 1.04) Cτ 0.948 (0.865, 1.04) RTV AUC 1.15 (0.992, 1.33) Cmax 0.995 (0.856, 1.16) Cτ 1.19 (1.06, 1.35) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
• +Protease-Hemmer: Darunavir (DRV)/Ritonavir + Etravirin (600 mg/100 mg/200 mg 2x täglich) Temsavir AUC 1.34 (1.17, 1.53) Cmax 1.53 (1.32, 1.77) Cτ 1.33 (0.980, 1.81) Darunavir AUC 0.938 (0.888, 0.991) Cmax 0.954 (0.903, 1.01) Cτ 0.881 (0.769, 1.01) Ritonavir AUC 1.09 (0.979, 1.22) Cmax 1.14 (0.960, 1.35) Cτ 1.07 (0.972, 1.17) Etravirin AUC 1.28 (1.20, 1.36) Cmax 1.18 (1.10, 1.27) Cτ 1.28 (1.18, 1.39) Bei gleichzeitiger Verabreichung ist für keinen der Arzneistoffe eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Fostemsavir wurden in einer teilweise randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BRIGHTE (205888) an 371 intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Studienteilnehmer im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir von zweimal täglich 600 mg (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie eine optimierte Hintergrundtherapie. In der nicht-randomisierten Kohorte erhielten 99 Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie ab Tag 1 eine optimierte Hintergrundtherapie.
• +Die Sicherheit und Verträglichkeit von Fostemsavir wurden in einer teilweise randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (BRIGHTE [205888]) an 371 intensiv vorbehandelten erwachsenen Patienten untersucht (siehe Klinische Wirksamkeit). In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Studienteilnehmer im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir von zweimal täglich 600 mg (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie eine optimierte Hintergrundtherapie. In der nicht-randomisierten Kohorte erhielten 99 Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich, sowie ab Tag 1 eine optimierte Hintergrundtherapie.
• -Untersuchungen Häufig Erhöhung des Kreatininwerts im Blut6, Erhöhung der Blut-Creatin-phokinase-(CPK-)Werte6
• +Untersuchungen Häufig Erhöhung des Kreatininwerts im Blut6, Erhöhung der Blut-Creatin-phosphokinase-(CPK-)Werte6
• -Temsavir zeigte eine antivirale Aktivität gegen CCR5-trope (n=3; EC50-Bereich 0,4 bis 1,7 nM), CXCR4-trope (n=5; EC50-Bereich 0.7 bis > 2000 nM) und dual/gemischt-trope (n=1; EC50 58 nM) Laborstämme vom HIV-1-Subtyp B.
• -Insgesamt wurden 103 klinische Isolate auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Dabei wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) als Wirtszellen verwendet. Diese Viren umfassten mehrere Subtypen der Gruppe M. Ausserdem wurden zwei Gruppe O Viren und ein HIV-2 auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Die Kohorte umfasste überwiegend CCR5-trope Viren, aber auch einige CXCR4-trope und dual-trope Stämme. Bei den meisten Subtypen zeigte Temsavir, eine unterschiedliche Aktivität, mit EC50-Bereichen für Subtyp A (n=13) von 0,38 bis >2'000 nM, Subtyp B (n=47) 0,01 bis >2'000 nM, Subtyp B' (n=3) 4,2 bis >2'000 nM, Subtyp C (n=17) <91 bis >5'000 nM, Subtyp D (n=6) <0.46 bis >2'000 nM, Subtyp F (n=2) 11,9 bis >2'000 nM, Subtyp CRF01_AE (n=9) ≥1'814 bis >2'000 nM und Subtyp G (n=3) 33,6 bis >2'000 nM.
• +Temsavir zeigte eine antivirale Aktivität gegen CCR5-tropic (n=3; EC50-Bereich 0,4 bis 1,7 nM), CXCR4-trope (n=5; EC50-Bereich 0.7 bis > 2000 nM) und dual/gemischt-trope (n=1; EC50 58 nM) Laborstämmen vom HIV-1-Subtyp B.
• +Insgesamt wurden 103 klinische Isolate auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Dabei wurden periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) als Wirtszellen verwendet. Diese Viren umfassten mehrere Subtypen der Gruppe M. Ausserdem wurden zwei Gruppe O Viren und ein HIV-2 auf die Suszeptibilität gegenüber Temsavir untersucht. Die Kohorte umfasste überwiegend CCR5-tropic Viren, aber auch einige CXCR4-trope und dual-trope Stämme. Bei den meisten Subtypen zeigte Temsavir, eine unterschiedliche Aktivität, mit EC50-Bereichen für Subtyp A (n=13) von 0,38 bis >2'000 nM, Subtyp B (n=47) 0,01 bis >2'000 nM, Subtyp B' (n=3) 4,2 bis >2'000 nM, Subtyp C (n=17) <91 bis >5'000 nM, Subtyp D (n=6) <0.46 bis >2'000 nM, Subtyp F (n=2) 11,9 bis >2'000 nM, Subtyp CRF01_AE (n=9) ≥1'814 bis >2'000 nM und Subtyp G (n=3) 33,6 bis >2'000 nM.
• -Varianten des HIV-1 mit einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Temsavir wurde selektiert in Zellkulturen nach der Passage von NL4–3-, LAI- und BaL-Viren in einer T-Zelllinie. Die folgenden im Glykoprotein gp120 auftretenden Aminosäuren-Substitutionen, welche die Suszeptibilität reduzierten, wurden identifiziert und umfassten L116P/Q, A204D, M426L, M434I und M475I (S375I/N-Substitutionen wurden identifiziert basierend auf In-vivo-Daten für einen verwandten Attachment-Inhibitor).
• +Varianten des HIV-1 mit einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Temsavir wurde selektiert in Zellkulturen nach der Passage von NL4–3-, LAI- und BaL-Viren in einer T-Zelllinie. Die folgenden im Glykoprotein gp120 auftretenden Aminosäuren, welche die Suszeptibilität reduzierten, wurden identifiziert und umfassten L116P/Q, A204D, M426L, M434I und M475I (S375I/N-Substitutionen wurden identifiziert basierend auf In-vivo-Daten für einen verwandten Attachment-Inhibitor).
• -Substitutionen Fold-Change vs Wildtyp EC50
• -Wildtyp 1
• +Substitutionen Fold-Change vs Wildtype EC50
• +Wildtype 1
• -Es liegen keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz gegen andere antiretrovirale Substanzen vor. Temsavir behielt die Wildtyp-Aktivität gegen Viren bei, die gegen Tenofovir, Abacavir, Zidovudin, Lamivudin, Rilpivirin, Atazanavir, Darunavir und Raltegravir resistent sind und Viren mit Resistenz gegenüber Enfuvirtid behielten die Suszeptibilität gegenüber Temsavir.
• -Sowohl der gegen CD4+ -gerichtete Post-Attachment-Inhibitor Ibalizumab als auch der gegen gp120-gerichtete Pre-Attachment-Inhibitor Fostemsavir entwickeln Resistenzassoziierte Mutationen in der gp120-Domäne. Bei klinischen Isolaten behielten fünf von sieben Viren mit einer Resistenz gegenüber Ibalizumab die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir bei, während die anderen zwei Viren eine verminderte Empfindlichkeit sowohl gegenüber Temsavir (> 1400-fach verminderte Empfindlichkeit) als auch gegen Ibalizumab aufwiesen.
• -Einige CCR5-trope Viren, die gegen Maraviroc resistent sind, wiesen eine reduzierte Suszeptibilität gegen Temsavir auf.
• -Ausserdem behielten Maraviroc, Ibalizumab und Enfuvirtid ihre Wirkung gegen ortsgerichtete Mutanten mit geringerer Suszeptibilität gegenüber Temsavir oder gegen klinische Isolate mit Virushüllen, die eine geringe Baseline Suszeptibilität gegenüber Temsavir aufwiesen und S375H, M426L oder M426L plus M475I-Substitutionen aufwiesen.
• +Es liegen keine Hinweise auf eine Kreuzresistenz gegenüber Vertretern aus anderen antiretroviralen Wirkstoffklassen vor.
• +Temsavir behielt die Wildtyp-Aktivität gegen Viren bei, die gegenüber den NRTIs Tenofovir, Abacavir, Zidovudin, Lamivudin, den NNRTIs Rilpivirin und Efavirenz, den PIs Atazanavir, Darunavir oder dem INSTI Raltegravir resistent sind.
• +Ausserdem, behielten NRTIs (Abacavir, Tenofovir), NNRTIs (Rilpivirin, Efavirenz), PIs (Atazanavir, Darunavir) und der INSTI Raltegravir ihre Wirkung gegen ortsgerichtete Mutanten mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Temsavir (S375M, M426L oder M426L plus M475I) bei.
• +Temsavir war gegen Enfuvirtid-resistente Viren wirksam. Einige CCR5-trope, Maraviroc-resistente Viren zeigten eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir, jedoch gab es keine absolute Korrelation zwischen Maraviroc-Resistenz und verringerter Empfindlichkeit gegenüber Temsavir. Maraviroc und Enfuvirtid behielten ihre Aktivität gegen klinische Hüllen bei, die eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir aufwiesen und S375H, M426L oder M426L plus M475I Substitutionen enthielten.
• +Sowohl der gegen CD4+ -gerichtete Post-Attachment-Inhibitor Ibalizumab als auch der gegen gp120-gerichtete Pre-Attachment-Inhibitor Fostemsavir entwickeln eine geringere Anfälligkeit in gp120.
• +Temsavir war gegen mehrere Ibalizumab-resistente Viren wirksam. Ibalizumab behielt seine Wirkung gegen ortsgebundene Mutanten bei, die eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Temsavir aufwiesen (S375M, M426L oder M426L plus M475I). HIV-1 gp120 E202 wurde in BRIGHTE als eine seltene behandlungsbedingte Substitution identifiziert, die die Empfindlichkeit gegenüber Temsavir verringern kann und je nach Sequenzkontext der Hülle auch zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ibalizumab führen kann.
• - n Randomisierte Kohorte FTR 600 mg zweimal täglich (N=203)a
• + n Randomisierte Kohorte FTR 600 mg zweimal täglich (N=203)a
• -Bei Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie wirkte sich der erhöhte IC50 Fold-Change von Temsavir zu Studienbeginn oder die Gegenwart von vordefinierten gp160-Substitutionen bis Woche 96 nicht darauf auf, wie lange anhaltend das Ansprechen (HIV-1 RNA <40 Kopien/ml) war.
• +Bei Kombination mit einer optimierten Hintergrundtherapie wirkte sich der erhöhte IC50 Fold-Change von Temsavir zu Studienbeginn oder die Gegenwart von vordefinierten gp160-Substitutionen bis Woche 96 nicht darauf aus, wie lange anhaltend das Ansprechen (HIV-1 RNA <40 Kopien/ml) war.
• -Die BRIGHTE-Studie wurde an 371 intensiv vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit Mehrklassen-Resistenz durchgeführt. Alle Patienten mussten eine Viruslast von mindestens 400 Kopien/ml und ≤2 verbleibende antiretrovirale Klassen zu Baseline aufweisen infolge von Resistenz, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder anderer Sicherheitsbedenken. Beim Screening hatten die Patienten der randomisierten Kohorte mindestens eine, aber nicht mehr als zwei voll wirksame und verfügbare antiretrovirale Substanzen, die im Rahmen eines wirksamen Hintergrundregimes kombiniert werden konnten. In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Patienten entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich plus eine vom leitenden Prüfarzt ausgewählte optimierte Hintergrundtherapie. Die randomisierte Kohorte liefert den primären Nachweise der Wirksamkeit von Fostemsavir.
• +Die BRIGHTE-Studie wurde an 371 intensiv vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit Mehrklassen-Resistenz durchgeführt. Alle Patienten mussten eine Viruslast von mindestens 400 Kopien/ml und ≤2 verbleibende antiretrovirale Klassen zu Baseline aufweisen infolge von Resistenz, Unverträglichkeit, Kontraindikation oder anderer Sicherheitsbedenken. Beim Screening hatten die Patienten der randomisierten Kohorte mindestens eine, aber nicht mehr als zwei voll wirksame und verfügbare antiretrovirale Substanzen, die im Rahmen eines wirksamen Hintergrundregimes kombiniert werden konnten. In der randomisierten Kohorte erhielten 272 Patienten entweder eine verblindete Behandlung mit Fostemsavir 600 mg zweimal täglich (n = 203) oder Placebo (n = 69) zusätzlich zu ihrem aktuellen, versagenden Regime im Rahmen einer achttägigen funktionellen Monotherapie. Nach Tag 8 erhielten die randomisierten Patienten eine offene Behandlung mit Fostemsavir, 600 mg zweimal täglich plus eine vom leitenden Prüfarzt ausgewählte optimierte Hintergrundtherapie. Die randomisierte Kohorte liefert den primären Nachweis der Wirksamkeit von Fostemsavir.
• -b AIDS in Vorgeschichte = Ja, wenn ein Teilnehmer CD4+ Nadir <200 Zellen/mm3 hat oder wenn die Antwort auf «Hat der Teilnehmer AIDS?» im CRF unter «Krankheitsgeschichte» Ja lautet.
• +b AIDS in Vorgeschichte = Ja, wenn ein Teilnehmer CD4+ Nadir <200 Zellen/mm3 hat oder wenn die Antwort auf «Hat der Teilnehmer AIDS?» unter im CRF «Krankheitsgeschichte» Ja lautet.
• -Die Analyse des primären Endpunktes, die auf dem adjustierten mittleren Rückgang der HIV-1-RNA von Tag 1 bis Tag 8 in der randomisierten Kohorte beruhte, bewies die Überlegenheit von Fostemsavir gegenüber Placebo (Rückgang um 0,79 vs 0,17 log10; p<0,0001, Intent-to-Treat-Exposed-[ITT-E]-Population) (Tabelle 7).
• +Die Analyse des primären Endpunktes, die auf dem adjustierten mittleren Rückgang der HIV-1-RNA von Tag 1 bis Tag 8 in der randomisierten Kohorte beruhte, bewies die Überlegenheit von Fostemsavir gegenüber Placebo (Rückgang um 0,79 vs. 0,17 log10; p<0,0001, Intent-to-Treat-Exposed-[ITT-E]-Population) (Tabelle 7).
• -Am Tag 8 verzeichneten 65% (131/203) und 46% (93/203) der Patienten in der Fostemsavir-Gruppe eine Reduktion der Viruslast gegenüber der Baseline > 0,5 log10 Kopien/ml bzw. > 1 log10 Kopien/ml, gegenüber 19% (13/69) bzw. 10% (7/69) der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Probanden, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log10 Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log10 Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log10 Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.
• +Am Tag 8 verzeichneten 65% (131/203) und 46% (93/203) der Probanden in der Fostemsavir-Gruppe eine Reduktion der Viruslast gegenüber der Baseline > 0,5 log10 Kopien/ml bzw. > 1 log10 Kopien/ml, gegenüber 19% (13/69) bzw. 10% (7/69) der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +Die Subgruppenanalyse ergab, dass die randomisierten Patienten, die mit Fostemsavir behandelt wurden und zu Studienbeginn einen HIV-1-RNA-Wert von >1000 Kopien/ml aufwiesen, am Tag 8 einen mittleren Rückgang der Viruslast um 0.86 log10 Kopien/ml verzeichneten, gegenüber einem Rückgang um 0,20 log10 Kopien/ml bei Patienten, die verblindet mit Placebo behandelt wurden. Teilnehmer mit einer Ausgangs-HIV-1-RNA ≤1.000 Kopien/ml erreichten eine mittlere Abnahme der Viruslast von 0,22 log10 Kopien/ml an Tag 8, verglichen mit einem mittleren Anstieg von 0,10 log10 Kopien/ml bei Teilnehmern, die mit verblindetem Placebo behandelt wurden.
• -a. Mit einer Standardmahlzeit.
• -b. Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.
• +a Mit einer Standardmahlzeit.
• +b Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen mit oder ohne Einnahme von Mahlzeiten, in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. CV = Variationskoeffizient.
• -Die orale Gabe von Fostemsavir ab 250 mg/kg/Tag (100-Faches der humanen Exposition bei MRHD) an trächtige Kaninchen führte zu schwerer maternaler Toxizität (Todesfälle und Inappetenz, Körpergewichtsverlust), während bei 100 mg/kg/Tag ein erhöhter embryonaler Tod in Gegenwart mütterlicher Toxizität (vorübergehende Inappetenz und verminderte Gewichtszunahme) beobachtet wurde.
• +Die orale Gabe von Fostemsavir ab 250 mg/kg/Tag 100-Faches der humanen Exposition bei MRHD) an trächtige Kaninchen führte zu schwerer maternaler Toxizität (Todesfälle und Inappetenz, Körpergewichtsverlust), während bei 100 mg/kg/Tag ein erhöhter embryonaler Tod in Gegenwart mütterlicher Toxizität (vorübergehende Inappetenz und verminderte Gewichtszunahme) beobachtet wurde.
• -Juli 2023
• +Juni 2024