• -1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• +1 Hartkapsel enthält 1.17 mg Natrium.
• +BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem follikulärem Lymphom (FL) Grad 1-3a, welche mindestens zwei vorhergehende Therapielinien einschliesslich einer anti-CD20 Antikörpertherapie erhalten haben..
• +
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• -Zweimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.
• -Dreimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• -Viermal BRUKINSA definitiv absetzen.
• +Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder höher Fiebrige Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad 3 mit signifikanter Blutung Neutropenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) Thrombozytopenie Grad 4 (länger als 10 aufeinanderfolgende Tage anhaltend) einmal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Wiederaufnahme der Behandlung mit 160 mg zweimal täglich bzw. 320 mg einmal täglich.
• +zweimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Fortsetzen mit 80 mg zweimal täglich bzw. 160 mg einmal täglich.
• +dreimal BRUKINSA unterbrechen. Sobald die Toxizität auf Grad 1 oder weniger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist: Mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
• +viermal BRUKINSA definitiv absetzen.
• -Inhibition Starker CYP3A-Inhibitor 80 mg einmal täglich Behandlungsunterbrechung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• -Mässiger CYP3A-Inhibitor 80 mg zweimal täglich Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• -Induktion Starker und mässiger CYP3A-Induktor Gleichzeitige Anwendung vermeiden; alternative Wirkstoffe mit geringerer CYP3A-Induktion erwägen.
• +Inhibition Starker CYP3A-Inhibitor (z.B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) 80 mg einmal täglich Behandlungsunterbrechung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• +Moderater CYP3A-Inhibitor (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) 80 mg zweimal täglich Dosisanpassung gemäss Empfehlungen bei Nebenwirkungen.
• +Induktion Starker CYP3A-Induktor (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) Gleichzeitige Anwendung mit starken Induktoren vermeiden
• +Moderater CYP3A Induktor (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) Gleichzeitige Anwendung mit moderaten Induktoren vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, Dosis auf 320 mg zweimal täglich erhöhen.
• -Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 4 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 48% der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden.
• +Schwerwiegende und tödliche hämorrhagische Ereignisse traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA behandelt wurden. Blutungsereignisse vom Grad 3 oder höher, einschliesslich intrakranialer und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden bei 5 % der mit BRUKINSA-Monotherapie bei unter 1% mit in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten beobachtet. Blutungsereignisse aller Grade, einschliesslich Purpura und Petechien, traten bei 51% der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 32% der Patienten, welche mit Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden.
• -Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen traten bei 66% der Patienten auf, Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 22 % der mit BRUKINSA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäss den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
• +Bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten tödliche und nicht tödliche Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale oder mykotische Infektionen oder Sepsis) und opportunistische Infektionen (z. B. mit Herpesvirus, Kryptokokken, Aspergillus und Pneumocystis jiroveci) auf. Infektionen traten bei 71% der Patienten auf, Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 26 % der mit BRUKINSA Monotherapie behandelten Patienten auf. Bei Patienten, die mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Infektionen bei 58% auf, davon Infektionen vom Grad 3 oder höher bei 26%. Die häufigste Infektion vom Grad 3 oder höher war Pneumonie. Es sind auch Infektionen durch eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten. Vor Beginn der Behandlung mit BRUKINSA sollte der HBV-Status des Patienten erhoben werden. Bei Patienten, die positiv auf HBV getestet werden oder eine positive Hepatitis-B-Serologie aufweisen, wird vor Beginn der Behandlung die Konsultation eines Spezialisten für Lebererkrankungen empfohlen. Die Patienten sollten gemäss den medizinischen Standards zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung überwacht und behandelt werden.
• -Bei 15 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Nicht- Melanom Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8,1 % der Patienten auftrat. Die Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen. Die Benutzung von Sonnenschutz sollte angewiesen werden.
• +Bei 15 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und 8% der Patentien, die mit der Kombination BRUKINSA mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten zweite primäre Malignitäten auf, einschliesslich andere Karzinome als Hautkarzinome. Die häufigste zweite primäre Malignität war Hautkrebs (Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut), der bei 8% der Patienten, die mit BRUKINSA-Monotherapie und bei 5% der Patienten, die mit der Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auftrat. Die Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen. Die Benutzung von Sonnenschutz sollte angewiesen werden.
• -Vorhofflimmern und -flattern traten bei 3,2 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Vorhofflimmern und -flattern von Grad 3 oder höher trat bei 1,4 % der Patienten auf. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
• -Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (NYHA ≥ 3) waren von den pivotalen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Vorhofflimmern und -flattern traten bei 5 % der Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie und akuten Infektionen. Vorhofflimmern und -flattern vom Grad 3 oder höher trat bei 2 % der Patienten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden und bei 1% der in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten. Die Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern und -flattern sind zu überwachen und bei Bedarf zu behandeln.
• +Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung (NYHA ≥ 3) waren von den pivotalen klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• +Tumorlyse-Syndroms besteht insbesondere bei Patienten mit einer hohen
• +Tumorbelastung vor der Therapie. Die Patienten sind eng zu überwachen und
• +angemessene Vorsichtsmassnahmen sind zu treffen.
• -Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (21 %), Thrombozytopenie (7 %) und Anämie (4 %) basierend auf Labormessungen traten Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen.
• +Zytopenie Grad 3 oder 4 einschliesslich Neutropenie (21%), Thrombozytopenie (8 %) und Anämie (4%) basierend auf Labormessungen traten bei Patienten mit hämatologischen Malignitäten auf, die mit BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, respektive Neutropenie (20%), Thrombozytopenie (11%) und Anämie (2%) bei der Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (siehe Unerwünschte Wirkungen). Während der Behandlung ist das grosse Blutbild regelmässig zu überwachen.
• -Bei 0.8 % der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden, traten Verdachtsfällen von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
• +Bei 3% der Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit BRUKINSA Monotherapie behandelt wurden und bei 2% der Patienten die in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, traten Verdachtsfälle von interstitieller Lungenerkrankungen auf, die jedoch nicht durch Biopsien bestätigt wurden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome interstitieller Lungenerkrankungen überwacht werden. Sollte der Verdacht einer interstitiellen Lungenerkrankung auftreten, sollte die Behandlung mit BRUKINSA unterbrochen werden. Sollte sich der Verdachtsfall bestätigen, sollte die Behandlung mit BRUKINSA abgebrochen werden.
• -Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnestisch bekanntem bzw. aktuell vermutetem Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, oder anamnestisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnestisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnestisch bekannter Blutungsdiathese, aktive und/oder autoimmun Thrombozytopenie und momentaner Behandlung mit Kortikosteroiden waren von den klinischen Studien mit CLL / SLL Patienten ausgeschlossen.
• +Patienten mit Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder Leukämie, bekannter Prolymphozytenleukämie oder anamnesisch bekannter bzw. aktuell vermuteter Richter-Transformation, relevanter kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter aktiver systemischer Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektion oder einer anderen Infektion, einschliesslich aktiver Hepatitis B oder C, oder anamnesisch bekannter HIV-Infektion, arzneimittelinduzierter Pneumonitis, anamnesisch bekanntem Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Prüfpräparats, anamnesisch bekannter Blutungsdiathese, aktive und/oder autoimmune Thrombozytopenie und momentaner Behandlung mit Kortikosteroiden waren von den klinischen Studien mit CLL Patienten ausgeschlossen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei“.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist «nahezu natriumfrei».
• -Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder mässig hemmen, kann die Zanubrutinib-Exposition erhöhen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von BRUKINSA und Arzneimitteln, die CYP3A stark oder moderat hemmen, kann den Zanubrutinib-Spiegel erhöhen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6fache und die AUC um das 3,8fache.
• -Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• -Mässige CYP3A-Inhibitoren
• -Simulationen der physiologisch basierten PK (PBPK) deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen eines mässigen CYP3A-Inhibitors zu einer Erhöhung der Cmax und der AUC von Zanubrutinib um etwa das 2fache führen kann. Wenn ein mässiger CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um das 2,6fache und die AUC um das 3,8fache. Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der starken CYP3A Inhibitoren Voriconazol bzw Clarithromycin bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhte den Zanubrutinib-Spiegel um das 3.3 bzw 1.92-fache bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und um das 3.29- bzw 2.01-fache bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
• +Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor (z. B. Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Telaprevir) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 80 mg (eine Kapsel) täglich zu reduzieren. Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Moderate CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Gabe von Zanubrutinib zusammen mit mehrfachen Dosen der moderaten CYP3A Inhibitoren Fluconazol bzw Diltiazem bei Patienten mit malignen B-Zell Erkrankungen erhöhten den Zanubrutinib-Spiegel um das 1.88- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte AUC0-24h und um das 1.81- bzw 1.62-fache bezogen auf die dosisnormalisierte Cmax.
• +Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Verapamil, Aprepitant, Imatinib, Grapefruitsaft, Bitterorangen) angewendet werden muss, ist die Dosis von BRUKINSA für den Zeitraum der Anwendung des Inhibitors auf 160 mg (zwei Kapseln) täglich zu reduzieren. Die Patienten sollen engmaschig auf Toxizität überwacht werden und bei Bedarf sind die Anweisungen zur Dosisanpassung zu beachten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mässige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Abschnitt 4.2).
• +Während der Behandlung mit BRUKINSA sollen Grapefruits und Bitterorangen mit Vorsicht verwendet werden, da diese mäßige CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe » Dosierung/Anwendung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mässigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Zanubrutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Zanubrutinib verringern.
• -Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) und mässigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (mässiger CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %. Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von mehreren Dosen von Rifampin (ein starker CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax von Zanubrutinib um 92 % und die AUC um 93 %. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen von Rifabutin (moderater CYP3A-Induktor) verringerte bei gesunden Probanden die Cmax um 48 % und die AUC um 44 %.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden. Falls diese Induktoren nicht vermieden werden können, sollte die Zanubrutinibdosis auf 320 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• +Schwache CYP3A-Induktoren können mit Vorsicht während der Behandlung mit BRUKINSA angewendet werden.
• -Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann. In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine klinischen Studien mit BRUKINSA bei Schwangeren. Beobachtungen aus tierexperimentellen Studien lassen darauf schliessen, dass BRUKINSA bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen kann In Reproduktionsstudien an Tieren war die orale Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese mit einer fötalen Herzfehlbildung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet werden und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung sollte das Stillen vermieden werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob BRUKINSA in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden, sowie aufgrund des möglichen Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse durch Zanubrutinib bei gestillten Säuglingen, sollte das Stillen während der Behandlung mit BRUKINSA beendet und für 2 Wochen nach der letzten Behandlung vermieden werden
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet, bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe Präklinische Daten).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von BRUKINSA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine Auswirkungen von Zanubrutinib auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis wurden morphologische Anomalien der Spermien und ein erhöhter Postimplantationsverlust festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10%) waren Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Blutungen/Hämatome inkl. Blutergüsse, Hautausschlag, Anämie, Schmerzen im Bewegungsapparat inkl. Arthralgie, Durchfall, Lungenentzündung, Husten, Erschöpfung, Harnwegsinfektion, Verstopfung und Schwindel.
• -Insgesamt ereigneten sich bei 18,6% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥5%) waren Neutropenie (20,5%), Pneumonie (9,4 %), und Thrombozytopenie (6,9%).
• -Von den 1550 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 2,6% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (1,4%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 5,1% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 23,1% der Patienten auf. 1,2% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• +Zanubrutinib Monotherapie
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von BRUKINSA basiert auf gepoolten Daten von 1550 Patienten mit B-Zell-Malignitäten, die in klinischen Studien mit BRUKINSA behandelt wurden.
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥10%) waren Infektion der oberen Atemwege, Blutergüsse§, Neutropenie§, Blutungen/Hämatome§ inkl. Hämaturie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ inkl. Arthralgie und Rückenschmerzen, Hautausschlag§, Pneumonie§, Durchfall, Husten§, Erschöpfung§, Thrombozytopenie§, Anämie§, Bluthochdruck§, Verstopfung, Harnwegsinfektion und Schwindel§.
• +Insgesamt ereigneten sich bei 23% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (≥5%) waren Neutropenie§ (19%), Pneumonie§ (12 %), Bluthochdruck§ (8%), Thrombozytopenie§ (6%) und Anämie§ (6%).
• +Von den 1550 mit BRUKINSA behandelten Patienten brachen 4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung führte, war Pneumonie (2%). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 5% und zu einer Unterbrechung der Dosierung bei 20% der Patienten auf. 2% der Patienten verstarben aufgrund von Nebenwirkungen.
• +Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab
• +Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen (≥10%) von Brukinsa in Kombination mit Obinutuzumab waren Thrombozytopenie§ (35%), Neutropenie§ (20%), Erschöpfung§ (27%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ (21%), Infektion der oberen Atemwege§ (20%), Blutergüsse§ (20%), Pneumonie§ (18%), Durchfall (18%), Husten§ (17%), Blutungen/Hämatome§ (16%), Verstopfung (13%), Hautausschlag (13%) und Anämie (11%),
• +Insgesamt ereigneten sich bei 16% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (>5%) von BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab waren Neutropenie (24%), Thrombocytopenie (14%) und Pneumonie (11%).
• +Von den 179 Patienten, welche mit BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, brachen 4% die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Nebenwirkung welche am häufigsten zum Abbruch geführt hat, war Pneumonie (3%). Bei 6% der Patienten kam es zu Nebenwirkungen, welche zur Dosisreduktion geführt haben und bei 23% der Patienten zu Nebenwirkungen, die zur Unterbrechung der Dosierung geführt haben, 1% der Patienten verstarb aufgrund von Nebenwirkungen.
• -Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien berichtet wurden҂
• -Systemorganklassen gemäss MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (32,8) 1,9
• -Pneumonie§ # Sehr häufig (17,8) 9,4
• -Harnwegsinfektion Sehr häufig (11,5) 1,7
• -Bronchitis Häufig (3,5) 0,6
• -Hepatitis-B-Reaktivierung Gelegentlich (0,9) 0,5
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (6,9) 1,2
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie§ Sehr häufig (28) 19
• -Febrile Neutropenie† Häufig (2.0) 2.0
• -Thrombozytopenie§ Sehr häufig (16) 6
• -Anämie§ Sehr häufig (14) 5
• -Absolute Neutrophilienzahl erniedrigt†± Sehr häufig (49) 21
• -Thrombozyten erniedrigt†± Sehr häufig (36) 7
• -Erniedrigte Hämoglobinwerte †± Sehr häufig (23) 4
• -Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit‡ Häufig (1,9) 0,4
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom Gelegentlich (0,4) (0,4)
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (10,7) 0,3
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern Häufig (3,2) 1,4
• -Gefässerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (26,3) 0,3
• -Prellung Sehr häufig (18,1) 0,0
• -Petechien Häufig (6,5) 0,1
• -Ekchymose Häufig (2,4) 0.1
• -Blutungen/Hämatome§ # Sehr häufig (27,0) 2,8
• -Hämaturie Häufig (9,5) 0,6
• -Epistaxis Häufig (7,4) 0,1
• -Gastrointestinale Blutungen Gelegentlich (0,3) 0,1
• -Bluthochdruck§ Sehr häufig (13,0) 6,5
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (18,6) 0,1
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig (18,8) 1,5
• -Verstopfung Sehr häufig (12,3) 0,3
• -Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (21,5) 1,1
• -Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig (14,0) 1,0
• -Bilirubin im Blut erhöht Sehr häufig (17,1) 0,6
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (24,0) 0,7
• -Urat im Blut erhöht Sehr häufig (22,4) 2,9
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§ Sehr häufig (23,2) 0,5
• -toxische epidermale Nekrolyse# Gelegentlich (0,1) 0.1
• -Generalisierte exfoliative Dermatitis Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (22,6) 1,6
• -Arthralgie Sehr häufig (12,8) 0,7
• -Rückenschmerzen Häufig (9,5) 0,5
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (16,2) 1,2
• -Erschöpfung Sehr häufig (11,9) 0,8
• -Asthenie Häufig (3,5) 0,3
• +Nebenwirkungen bei Patienten, die wegen B-Zell-Malignitäten mit BRUKINSA behandelt wurden, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• +Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei Patienten mit B-Zell-Malignomen in klinischen Studien unter BRUKINSA Monotherapie berichtet wurden҂
• +Systemorganklassen gemäß MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (34) 2
• +Pneumonie§# Sehr häufig (22) 12
• +Harnwegsinfektion§ Sehr häufig (13) 2
• +Bronchitis Häufig (4) <1
• +Hepatitis-B-Reaktivierung Gelegentlich (<1) <1
• +utartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl Zysten und Polypen) Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (8) 1
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie§ Sehr häufig (30) 20
• +Febrile Neutropenie Häufig (2) 2
• +Thrombozytopenie§ Sehr häufig (17) 6
• +Anämie§ Sehr häufig (15) 6
• +Absolute Neutrophilienzahl erniedrigt†± Sehr häufig (51) 21
• +Thrombozyten erniedrigt†± Sehr häufig (38) 8
• +Hämoglobinwerte erniedrigt†± Sehr häufig (25) 4
• +Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit§‡ Häufig (3) <1
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom§# Gelegentlich (<1) <1
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Sehr häufig (11) <1
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern§ Häufig (5) 2
• +Gefäßerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig ( 32) <1
• +Prellung Sehr häufig ( 19) 0
• +Petechien Häufig ( 7) <1
• +Purpura Häufig (5) <1
• +Ekchymose Häufig (3) <1
• +Blutungen/Hämatome§# Sehr häufig (29) 3
• +Hämaturie Sehr häufig (10) <1
• +Epistaxis Häufig ( 8) <1
• +Gastrointestinale Blutungen Gelegentlich (<1) <1
• +Bluthochdruck§ Sehr Häufig (15) 8
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten§ Sehr häufig ( 20) <1
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig ( 20) 2
• +Verstopfung Sehr häufig (13) <1
• +Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht †± Sehr häufig (25) 1
• +Aspartataminotransferase erhöht†± Sehr häufig (17) 1
• +Bilirubin im Blut erhöht†± Sehr häufig (19) <1
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht†± Sehr häufig (26) <1
• +Ureat im Blut erhöht†± Sehr häufig (23) 3
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§ Sehr häufig (25) <1
• +Pruritus Häufig (8) <1
• +toxische epidermale Nekrolyse#‡ Gelegentlich (<1) <1
• +Generalisierte exfoliative Dermatits‡ Nicht bekannt Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (26) 2
• +Arthralgie Sehr häufig (15) <1
• +Rückenschmerzen Sehr häufig (11) <1
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (17) 1
• +Erschöpfung Sehr häufig (13) <1
• +Asthenie Häufig ( 4) <1
• +Peripheres Ödem Häufig (9) <1
• -ӿ Laborabweichungen (>10%) bei Patienten aus Kohorte 1 der Studie BGB-3111-302 (N=101)
• -§ Schliesst mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• -# Schliesst Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• +# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien unter BRUKINSA in Kombination mit Obinutuzumab bei Patienten mit follikulärem Lymphom berichtet wurden (n=179)
• +Systemorganklassen gemäss MedDRA MedDRA-Begriffe Alle Grade* (%) Grad 3 oder höher (%)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege§ Sehr häufig (20) <1
• +Pneumonie§ # Sehr häufig (18) 11
• +Harnwegsinfektion§ Häufig (8) 1
• +Bronchitis Häufig (3) 0
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl Zysten und Polypen) Nicht-melanomatöser Hautkrebs‡ Häufig (5) 2
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie§ Sehr häufig (29) 24
• +Febrile Neutropenie Häufig (2) 2
• +Thrombozytopenie§ Sehr häufig (35) 14
• +Anämie§ Sehr häufig (11) 4
• +Absolute Neutrophilienzahl erniedrigt†± Sehr häufig (48) 20
• +Thrombozyten erniedrigt†± Sehr häufig (65) 11
• +Erniedrigte Hämoglobinwerte †± Sehr häufig (30) 2
• +Erkrankungen des Immunsystems Interstitielle Lungenkrankheit§‡ Häufig (2) 0
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel§ Häufig (6) 0
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern und -flattern Häufig (2) 1
• +Gefäßerkrankungen Blutergüsse§ Sehr häufig (20) 0
• +Prellung Sehr häufig (12) 0
• +Petechien Häufig (8) 0
• +Ekchymose Häufig (1) 0
• +Blutungen/Hämatome§# Sehr häufig (16) <1
• +Hämaturie Häufig (1) 0
• +Epistaxis Häufig (5) 0
• +Bluthochdruck§ Häufig (5) 2
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten§ Sehr häufig (17) 0
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall Sehr häufig (18) 2
• +Verstopfung Sehr häufig (13) 0
• +Leber- und Gallenerkrankungenӿ Alaninaminotransferase erhöht†± Sehr häufig (25) 0
• +Aspartataminotransferase erhöht†± Sehr häufig (18) 0
• +Bilirubin im Blut erhöht†± Häufig (9) 0
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege ӿ Kreatinin im Blut erhöht†± Sehr häufig (18) 0
• +Ureat im Blut erhöht†± Sehr häufig (14) 3
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag§± Sehr häufig (13) 0
• +Pruritus Häufig (6) 0
• +toxische epidermale Nekrolyse‡ Häufigkeit nicht bekannt Häufigkeit nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems§ Sehr häufig (21) 2
• +Arthralgie Häufig (7) 0
• +Rückenschmerzen Sehr häufig (11) <1
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erschöpfung§ Sehr häufig (27) 2
• +Erschöpfung Sehr häufig (17) 0
• +Asthenie Sehr häufig (10) <1
• +Peripheres Ödem Häufig (3) 0
• +
• +* Die Bewertung des Grades erfolgte gemäß der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institutes (NCI) (NCI-CTCAE) Version 5.0
• +† Basierend auf Labormessungen.
• +§ Schließt mehrere Begriffe für diese Nebenwirkungen ein.
• +# Schließt Ereignisse mit tödlichem Ausgang ein.
• +± Prozentangaben basieren auf der Anzahl der Patienten für die sowohl Ausgangswert als auch mindestens eine Bewertung nach ausgangswert verfügbar ist
• +‡ Kausaler Zusammenhang unklar
• +
• -Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94 und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.
• +Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde bei einer täglichen Gesamtdosis von 320 mg BRUKINSA bei Patienten mit B-Zell-Lymphomen über 24 Stunden bei 100 % gehalten. Die mediane Steady-State-BTK-Besetzung in den Lymphknoten betrug 94% und 100 % nach der empfohlenen Dosierung von 320 mg einmal täglich bzw. 160 mg zweimal täglich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen.
• -Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) Morbus Waldenström MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) laut zentral bestätigter Gensequenzierung (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.
• -In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil von Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).
• -In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88MUT) 5,6 Jahre betrug.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von BRUKINSA wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Vergleichsstudie (ASPEN Studie, BGB-3111-302) mit Ibrutinib an 201 Patienten mit Morbus Waldenström (MW), die eine MYD88-Mutation (MYD88MUT) trugen, untersucht (Kohorte 1). Darüber hinaus wurde eine Gruppe MW Patienten mit dem unmutierten MYD88-Gen (MYD88WT) mittels Gensequenzierung (N=26) bzw. mit fehlendem oder nicht eindeutigem Mutationsstatus (N=2) in einen dritten, nicht randomisierten Studienarm (Kohorte 2) aufgenommen (Tabelle 5).
• +Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und mit einer klinischen und definitiven histologischen Diagnose von rezidiviertem/refraktärem (R/R) MW oder erstdiagnostizierte, bei denen die Standard-Chemoimmuntherapie als nicht geeignet erachtet wurde. Die Patienten mussten mindestens ein Therapiekriterium nach Konsensus-Panel-Kriterien des 7. International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia (IWWM-7) erfüllen und eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert durch einen Serum-IgM-Spiegel über 0,5 g/dl. Patienten mit MYD88-Mutation (MYD88MUT) wurden Kohorte 1 (N = 201) zugewiesen und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder BRUKINSA 160 mg zweimal täglich (Arm A) oder Ibrutinib 420 mg einmal täglich (Arm B) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Patienten mit einem laut zentral bestätigter Gensequenzierung MYD88-Wildtyp Gen (MYD88WT) (geschätztes Vorhandensein bei etwa 10 % der aufgenommenen Patienten) wurden in Kohorte 2 (N = 26) aufgenommen und erhielten BRUKINSA 160 mg zweimal täglich in einem dritten, nicht randomisierten Studienarm (Arm C). Darüber hinaus wurden diejenigen Patienten, deren MYD88-Mutationsstatus fehlte oder nicht schlüssig war (N = 2), ebenfalls der Kohorte 2, Arm C zugewiesen.
• +In Kohorte 1 betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 38 bis 90 Jahre), 28 % waren über 75 Jahre alt (22 % im Ibrutinib-Arm, 33 % im BRUKINSA-Arm), 67 % waren männlich und 91 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt wiesen die Patienten einen hohen Wert im International Prognostic Scoring System (IPSS) auf, abgeleitet mittels M-Protein in der Serumproteinelektrophorese (SPEP) wie folgt: 44 % der Patienten im Ibrutinib-Arm und 46 % der Patienten im BRUKINSA-Arm. 94 % der Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Baseline und 6 % von 2 bei Baseline. Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 4,6 Jahre. Gesamthaft hatten 74 Patienten (37 %) IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 164 Patienten (82 %) wiesen R/R MW auf. Die mediane Anzahl der vorgängigen Therapien betrug 1 (Bereich: 1 bis 8) und die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 5,6 Jahre. Die Patientendisposition und demografischen Daten von Patienten mit R/R MW in Kohorte 1 waren mit Ausnahme des Alters im Allgemeinen zwischen den BRUKINSA- und Ibrutinib-Armen vergleichbar. Im Vergleich zum Ibrutinib-Behandlungsarm hatte der BRUKINSA-Behandlungsarm einen höheren Anteil an Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren (32,5 % gegenüber 19,8 %) und unter 65 Jahren (43,4 % gegenüber 32,1 %).
• +In Kohorte 2 betrug das mediane Alter 72 Jahre (Bereich: 39 bis 87), 43 % waren über 75 Jahre, 50 % waren männlich und 96 % waren von kaukasischer Abstammung. Bei Studieneintritt hatten 43 % der Patienten einen hohen IPSS-Wert (abgeleitet mittels M-Protein in der SPEP). Der ECOG-Leistungsstatus-Score bei Baseline betrug bei 86 % der Patienten 0 oder 1 und 14 % der Patienten 2 bei Baseline. Die medianen Zeiten ab der Erstdiagnose waren etwas kürzer als in Kohorte 1 (Median 3,7 Jahre vs. 4,6 Jahre). 8 Patienten (29 %) in Kohorte 2 hatten IgM-Spiegel von mindestens 40 g/l. 23 der 28 Patienten (82 %) in Kohorte 2 hatten eine R/R-Erkrankung, mit einer medianen Anzahl vorgängiger Therapien von 1 (Bereich: 1 bis 5). Die Patientendisposition und die demografischen Daten der R/R MW MYD88WT-Patienten waren mit denen der R/R MW MYD88MUT-Patienten in Kohorte 1 vergleichbar; lediglich wiesen die Wildtyp-Patienten (R/R MW MYD88WT) einen Median von 4,0 Jahren ab der Erstdiagnose auf während der Median der Erstdiagnose bei den mutierten Patienten in Kohorte 1 (R/R MW MYD88MUT) 5,6 Jahre betrug.
• -Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einem medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (Tabelle 4). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse für Patienten mit R/R MW mit MYD88-Mutation (MYD88MUT), Kohorte 1, wurde bei einer medianen Behandlungsdauer von 18,8 Monaten in der ASPEN-Studie durchgeführt. Gemäss IRC-Bewertung erreichten die primären Studienergebnisse keine statistische Signifikanz im R/R-Analyseset (zweiseitig, p = 0,12), sodass die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte (Tabelle 5). Folglich gelten alle anderen Endpunkte als deskriptiv. Die von den Prüfärzten beurteilten Wirksamkeitsergebnisse stimmten mit der primären Wirksamkeitsanalyse überein.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse basierend auf IRC bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (ASPEN-Studie; Kohorte 1)
• -Risikodifferenz, %b - 10,7 10,2
• -95%-KI (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• -P-Wertc 0,12
• +Risikodifferenz, %b - 10,7 10,2
• +95%-KI (-, -) (-3, 24) (-2, 22)
• +P-Wertc - 0,12
• -Chronischlymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
• -BGB-3111-305: Eine randomisierte Studie der Phase III zu Zanubrutinib im Vergleich mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL
• -BGB-3111-305 ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie der Phase III mit 652 Patienten (ITT-Population), die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten erhielten entweder Zanubrutinib 160 mg oral zweimal oder Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde.
• +Chronisch-lymphatische Leukämie oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom
• +ALPINE Studie (BGB-3111-305): Eine randomisierte Studie der Phase III zu Zanubrutinib im Vergleich mit Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL
• +Die ALPINE Studie (BGB-3111-305) ist eine internationale, multizentrische, randomisierte, offene klinische Studie der Phase III mit 652 Patienten (ITT-Population), die im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden. Die Patienten erhielten entweder Zanubrutinib 160 mg oral zweimal oder Ibrutinib 420 mg oral einmal täglich bis die Krankheit fortschritt oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde.
• -Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oder besser) bewertet durch den Prüfarzt unter Verwendung der iwCLL 2008-Kriterien mit zusätzlicher behandlungsbedingter Lymphozytose für CLL und den Lugano-Kriterien für SLL. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in BGB-3111-305 (Präspezifizierte Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten)
• +Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles Ansprechen oder besser) bewertet durch den Prüfarzt unter Verwendung der iwCLL 2008-Kriterien mit zusätzlicher behandlungsbedingter Lymphozytose für CLL und den Lugano-Kriterien für SLL. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in der ALPINE Studie (Präspezifizierte Zwischenanalyse der ersten 415 randomisierten Patienten)
• -b Stratifizierter Test gegen Nullansprech-Ratio von 0,8558. Präspezifizierter 1seitiger Alpha von 0,005.
• -c Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Präspezifizierter zweiseitiger Alpha von 0,0099.
• +b Stratifizierter Test gegen Nullansprech-Ratio von 0,8558. Präspezifizierter 1-seitiger Alpha von 0,005.
• +c Stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Präspezifizierter zwei-seitiger Alpha von 0,0099.
• +Patienten mit follikulärem Lymphom (FL)
• +Die Wirksamkeit von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab versus Obinutuzumab Monotherapie wurde in einer randomisierten, unverblindeten, multizentrischen Phase 2 Studie (ROSEWOOD Studie, BGB3111-212) untersucht. Insgesamt nahmen 217 Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulären Lymphom Grad 1-3a an der Studie Teil, welche mindestens 2 vorangehende Therapielininien, inklusiv eine anti-CD20 Therapie und eine geeignete Kombinationstherapie auf Basis eines Alkylans erhielten. Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu entweder 160 mg Zanubrutinib zweimal täglich in Kombination mit Obinutuzumab 1000 mg i.v. (Arm A) oder Obinutuzumab Monotherapie (Arm B) randomisiert.
• +Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Anzahl vorhergeganger Therapien (2 bis 3 versus 3 und mehr), Rituximab-refraktärem Status (ja versus nein) und geographischer Region (China versus nicht China).
• +Das mittlere Alter war 64 Jahre (31 bis 88), 49.8% waren männlich und 64.1% weisser Hautfarbe. Das Alter von 47% der Patienten war 65 Jahre oder älter. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen ECOG Performance Status von 0 oder 1.
• +Die meisten Patienten (172 [79.3%]) hatten ein mittleres bis hohes FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) Risiko und waren im Ann Arbor Stage III oder IV (179 Patienten [82.5%]). 88 Patienten (40.6%) hatten eine hohe Tumorlast (definiert als mindestens eine Baseline Zielläsion von mehr als 5 cm Durchmesser).
• +Die mittlere Anzahl vorhergehender Krebstherapien betrug 3 Linien (2 bis 11 Linien). Alle 217 Patienten erhielten zwei oder mehr vorangegangene Therapien, welche Rituximab einschloss, und 59 der 217 Patienten (27.2%) erhielten mehr als 3 vorangegangene Therapien. Mehr als die Hälfte aller Patienten (114 [52.5%]) waren Rituximab-refraktär (definiert als Nichtansprechen auf oder Progression während einer Rituximab-haltigen Therapie [entweder Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie]), oder Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Dosis während der Induktions- oder Erhaltungsphase).
• +Von insgesamt 217 Patienten wurden 145 dem Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 72 dem Obinutuzumab Monotherapiearm zugewiesen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit war 20.21 (0.1 bis 46.6) Monate im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 20.40 (0.1 bis 46.2) Monate im Obinutuzumab Monotherapiearm.
• +Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR, definiert als partielles oder vollständiges Ansprechen) beurteilt durch ein unabhängiges Gremium (Independent Review Committee, IRC) gemäss der Lugano-Klassifikation für NHL.
• +Die vom IRC beurteilte mittlere Ansprechdauer wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht (95% CI: 25.3, NE) und betrug 14 Monate (95% CI: 9.2, 25.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
• +Das vom IRC beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 28.0 Monate (95% CI: 16.1, NE) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 10.4 Monate (95% CI: 6.5, 13.8) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
• +Die mediane Gesamtüberlebensrate (Overall Survival [OS]) wurde im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm nicht erreicht und betrug 34.6 Monate (95% CI: 29.3, NE) im Obinutuzumab Monotherapiearm.
• +Nach 24 Monaten waren die Überlebensraten 77.3% (95% CI: 68.0, 84.2) im Zanubrutinib-Obinutuzumab Kombinationsarm und 71.4% (95% CI: 58.3, 81.1) im Obinutuzumab Monotherapiearm. Da keine Multiplizitätsanpassungen für PFS und OS vorgenommen wurden, handelt es sich hierbei um deskriptive Ergebnisse.
• +Wirksamkeitsresultate sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Table 7: Wirksamkeitsresultate bestimmt durch zentrales Reviewkommittee (ITT)
• + Zanubrutinib + Obinutuzumab (N=145) n (%) Obinutuzumab (N=72) n (%)
• +ORR, n (%) (95% CIa) 100 (69) (60.8, 76.4) 33 (45.8) (34.0, 58)
• +CR 57 (39.3) 14 (19.4)
• +PR 43 (29.7) 19 (26.4)
• +P Wertb 0.0012
• +
• +ORR: CR + PR, CR: complete response, PR: partial response
• +a Schätzung nach Clopper-Pearson Methode.
• +b Cochran-Mantel-Haenszel Metode stratifiziert nach Rituximabrefraktärem Status, Anzahl vorhergehender Therapielinien und Geographischer Region gemäss IRT
• -Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l (73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
• +Das geometrische Mittel (% CV) des scheinbaren Verteilungsvolumens von Zanubrutinib im Steady State während der terminalen Phase (Vz/F) betrug 537 l ( 73 %) nach einer Dosis von 160 mg zweimal täglich. Die Plasmaproteinbindung von Zanubrutinib beträgt etwa 94 % und das Blut-Plasma-Verhältnis 0,7 bis 0,8.
• -In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen bei überlebenden Tieren im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lungen und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Als NOAEL war 300 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Als NOAEL war 100 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +In der 6-monatigen Studie erhielten Ratten eine Dosis von 30, 100 oder 300 mg/kg/Tag für 182 Tage oder 1000 mg/kg/Tag für bis zu 8 Tage. Die mit dem Testartikel verbundene Mortalität wurde nur bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag nach einer 5-tägigen Behandlung festgestellt, und die wichtigsten toxikologischen Befunde waren Toxizitäten des Gastrointestinaltrakts im Zusammenhang mit histopathologischen Veränderungen. Die histopathologischen Veränderungen bei überlebenden Tieren im Zusammenhang mit dem Testartikel wurden in Pankreas, Lunge und Skelettmuskulatur festgestellt, die meisten waren vollständig oder teilweise reversibel. Das NOAEL liegt bei 300 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 25fachen und bei Weibchen dem 42fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• +In der 9-monatigen Studie erhielten Hunde 273 Tage lang eine Dosis von 10, 30 oder 100 mg/kg/Tag. Während der gesamten Studie traten keine Mortalitäten auf. Die toxikologischen Befunde oder Veränderungen waren minimal oder mild und klangen während der Erholungsphase ab, einschliesslich abnormaler Stuhl, Bindehauthyperämie, lymphoider Depletion oder Erythrophagozytose im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe. Das NOAEL liegt bei 100 mg/kg/Tag, wobei die systemische Exposition (AUC) bei Männchen etwa dem 20fachen und bei Weibchen dem 18fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach.
• -Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten nicht klastogen.
• +Zanubrutinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen, in einem Chromosomenaberrationstest in Säugetierzellen (CHO) nicht klastogen und in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten ebenfalls nicht klastogen.
• -Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese bei 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
• -In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral in einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.
• +Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Kaninchen im Zeitraum der Organogenese von 30, 70 und 150 mg/kg/Tag führte zu einem Verlust nach der Implantation und zu maternaler Toxizität bei der höchsten Dosis. Die Dosis von 70 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 25fachen der Exposition (AUC) von Patienten bei der empfohlenen Dosis.
• +In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde Zanubrutinib oral mit einer Dosis von 30, 75 und 150 mg/kg/Tag ab der Implantation bis zur Entwöhnung verabreicht. Die Nachkommen aus den Gruppen mit 75 mg/kg/Tag und 150 mg/kg/Tag wiesen ein verringertes Körpergewicht vor der Entwöhnung auf und alle Dosisgruppen zeigten unerwünschte okulare Befunde (Katarakt, hervorstehendes Auge, usw.). Die Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 4fachen der Exposition (AUC) bei Patienten, die die empfohlene Dosis erhalten.
• -August 2023
• +November 2023