• -Daunorubicin und Cytarabin
• +Daunorubicin und Cytarabin.
• -•an den Tagen 1, 3 und 5 als erster Zyklus der Induktionstherapie.
• -•an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Induktionstherapie, falls erforderlich.
• +·an den Tagen 1, 3 und 5 als erster Zyklus der Induktionstherapie.
• +·an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Induktionstherapie, falls erforderlich.
• -•an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Konsolidierungstherapie, falls erforderlich.
• -Eine Konsolidierungstherapie wird für Patienten empfohlen, die eine Remission erreicht haben und die eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 500/μl und eine Thrombozytenzahl von > 50.000/μl ohne inakzeptable Toxizität erreicht haben. Bei Patienten, die innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach Beginn der ersten Konsolidierung keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigen, kann anschliessend eine weitere Konsolidierung durchgeführt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Konsolidierungszyklen.
• +·an den Tagen 1 und 3 als nachfolgender Zyklus der Konsolidierungstherapie, falls erforderlich.
• +Eine Konsolidierungstherapie wird für Patienten empfohlen, die eine Remission erreicht haben und die eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von > 500/μl und eine Thrombozytenzahl von > 50'000/μl ohne inakzeptable Toxizität erreicht haben. Bei Patienten, die innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach Beginn der ersten Konsolidierung keine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigen, kann anschliessend eine weitere Konsolidierung durchgeführt werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert oder bis die Erkrankung fortschreitet bis zu einem Maximum von 2 Konsolidierungszyklen.
• -Die Patienten können gegen Ãœbelkeit und Erbrechen vorbehandelt werden. Vor der Einleitung von Vyxeos liposomal sollte eine anti-hyperurikämische Therapie (z. B. Allopurinol) in Betracht gezogen werden.
• +Die Patienten können gegen Ãœbelkeit und Erbrechen vorbehandelt werden. Vor der Einleitung von Vyxeos liposomal sollte eine anti-hyperurikämische Therapie (z.B. Allopurinol) in Betracht gezogen werden.
• -Bei leichten Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. leichtes Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz) sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient überwacht werden, einschliesslich der Ãœberwachung der Vitalfunktionen. Sobald die Symptome abgeklungen sind, sollte die Behandlung langsam wieder aufgenommen werden. Dabei sollte die Infusionsrate halbiert und Diphenhydramin (20-25 mg) sowie Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden.
• -Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. mässiger Hautausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal in der gleichen Dosis und Infusionsrate mit Prämedikation gegeben werden.
• -Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei leichten Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z.B. leichtes Hitzegefühl, Hautausschlag, Juckreiz) sollte die Behandlung abgebrochen und der Patient überwacht werden, einschliesslich der Ãœberwachung der Vitalfunktionen. Sobald die Symptome abgeklungen sind, sollte die Behandlung langsam wieder aufgenommen werden. Dabei sollte die Infusionsrate halbiert und Diphenhydramin (20-25 mg) sowie Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden.
• +Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z.B. mässiger Hautausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal in der gleichen Dosis und Infusionsrate mit Prämedikation gegeben werden.
• +Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z.B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Solange eine starke Neutropenie besteht, können prophylaktisch Antiinfektiva (einschliesslich antibakterieller Mittel, Virostatika und Antimykotika) gegeben werden, bis sich der ANC-Wert auf 500/μl oder höher erholt hat. Beim Auftreten von myelosuppressiven Komplikationen sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingesetzt werden, z. B. Antiinfektiva, koloniestimulierende Faktoren oder Transfusionen. Die Blutwerte sollten bis zur Erholung regelmässig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Solange eine starke Neutropenie besteht, können prophylaktisch Antiinfektiva (einschliesslich antibakterieller Mittel, Virostatika und Antimykotika) gegeben werden, bis sich der ANC-Wert auf 500/μl oder höher erholt hat. Beim Auftreten von myelosuppressiven Komplikationen sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingesetzt werden, z.B. Antiinfektiva, koloniestimulierende Faktoren oder Transfusionen. Die Blutwerte sollten bis zur Erholung regelmässig überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. mässiger Ausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal mit der gleichen Dosis und Infusionsrate und mit Prämedikation gegeben werden.
• -Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z. B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, eine Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei mässigen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z.B. mässiger Ausschlag, Hitzegefühl, leichte Atemnot, Brustkorbbeschwerden) sollte die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg oder Äquivalent) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden. Die Infusion sollte nicht wieder aufgenommen werden. Wenn der Patient erneut behandelt wird, sollte Vyxeos liposomal mit der gleichen Dosis und Infusionsrate und mit Prämedikation gegeben werden.
• +Bei schweren/lebensbedrohlichen Ãœberempfindlichkeitssymptomen (z.B. eine den Einsatz von Vasopressoren erfordernde Hypotonie, Angioödem, eine Bronchodilatationstherapie erfordernde Atemnot, generalisierte Urtikaria) muss die Behandlung abgebrochen werden. Diphenhydramin (20-25 mg) und Dexamethason (10 mg) sollten intravenös gegeben werden, und falls angezeigt, sollten zusätzlich Epinephrin (Adrenalin) oder Bronchodilatatoren gegeben werden. Die Infusion nicht wieder aufnehmen und keine erneute Behandlung beginnen. Die Behandlung mit Vyxeos liposomal ist dauerhaft abzubrechen. Die Patienten müssen bis zum Abklingen der Symptome überwacht werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In der Tabelle unten sind die UAWs in der entsprechenden Kategorie und mit der höchsten Häufigkeit aufgeführt, wie sie in den der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurden. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zur Klassifikation von UAWs der Schweregrade 3-5 ist eine umfassende Liste beim National Cancer Institute (NCI) unter NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verfügbar. Die Toxizität wird mit spezifischen Parametern je nach betroffenem Organsystem als leicht (Grad 1), mässig (Grad 2), schwer (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft. Zur Bezeichnung eines Todesfalls wird für einige der Kriterien „Tod“ (Grad 5) verwendet.
• +In der Tabelle unten sind die UAWs in der entsprechenden Kategorie und mit der höchsten Häufigkeit aufgeführt, wie sie in den der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurden. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zur Klassifikation von UAWs der Schweregrade 3-5 ist eine umfassende Liste beim National Cancer Institute (NCI) unter NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verfügbar. Die Toxizität wird mit spezifischen Parametern je nach betroffenem Organsystem als leicht (Grad 1), mässig (Grad 2), schwer (Grad 3) oder lebensbedrohlich (Grad 4) eingestuft. Zur Bezeichnung eines Todesfalls wird für einige der Kriterien «Tod» (Grad 5) verwendet.
• -Systemorgan klasse UAWs / Häufigkeit (%) UAWs der Schweregrade3-5 / Häufigkeit (%)
• +Systemorgan klasse UAWs / Häufigkeit (%) UAWs der Schweregrade 3-5 / Häufigkeit (%)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Febrile Neutropenie (63,5) Häufig Thrombozytopenie (4,5) Neutropenie (3,7) Anämie (3,2) Sehr häufig Febrile Neutropenie (62,4) Häufig Thrombozytopenie (3,7) Neutropenie (3,5) Anämie (2,1)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Febrile Neutropenie (63,5) Häufig Thrombozytopenie (4,5) Neutropenie (3,7) Anämie (3,2) Sehr häufig Febrile Neutropenie (62,4) Häufig Thrombozytopenie (3,7) Neutropenie (3,5) Anämie (2,1)
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlafstörungen (25,1) Angstgefühl (17,3) Delir (15,5) Häufig Delir (2,4) Gelegentlich Schlafstörungen (0,5)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (32,3) Schwindelgefühl (23,2) Häufig Kopfschmerz (1,1) Gelegentlich Schwindelgefühl (0,8)
• +Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Schlafstörungen (25,1) Angstgefühl (17,3) Delir (15,5) Häufig Delir (2,4) Gelegentlich Schlafstörungen (0,5)
• +Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (32,3) Schwindelgefühl (23,2) Häufig Kopfschmerz (1,1) Gelegentlich Schwindelgefühl (0,8)
• -Herzerkrankungen Sehr häufig Kardiotoxizität (72) Arrhythmiea (30,4) Brustkorbschmerz (17,6) Sehr häufig Kardiotoxizität (18,7) Häufig Arrhythmiea (4,3) Brustkorbschmerz (1,9)
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Blutung (69,1) Hypotonie (23,7) Hypertonie (17,3) Sehr häufig Blutung (13,1) Häufig Hypertonie (6,9) Hypotonie (4,5)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe (36,5) Husten (33,9) Pleuraerguss (13,9) Sehr häufig Dyspnoe (13,1) Gelegentlich Pleuraerguss (0,8)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) ) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6) Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Ãœbelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Pruritus (17,3) Hyperhidrosis (10,1) Häufig Nächtliche Schweissausbrüche (8,3) Alopezie (3,2) Gelegentlich Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (0,8) Gelegentlich Hyperhidrosis (0,3)
• +Herzerkrankungen Sehr häufig Kardiotoxizität (72) Arrhythmiea (30,4) Brustkorbschmerz (17,6) Sehr häufig Kardiotoxizität (18,7) Häufig Arrhythmiea (4,3) Brustkorbschmerz (1,9)
• +Gefässerkrankungen Sehr häufig Blutung (69,1) Hypotonie (23,7) Hypertonie (17,3) Sehr häufig Blutung (13,1) Häufig Hypertonie (6,9) Hypotonie (4,5)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Dyspnoe (36,5) Husten (33,9) Pleuraerguss (13,9) Sehr häufig Dyspnoe (13,1) Gelegentlich Pleuraerguss (0,8)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (51,7) Diarrhö/Kolitis (49,9) Mukositis (49,9) Obstipation (42,7) Abdominalschmerz (36,3) ) Appetit vermindert (33,9) Erbrechen (27,7) Häufig Dyspepsie (9,6) Häufig Diarrhö/Kolitis (6,1) Abdominalschmerz (2,9) Mukositis (2,1) Appetit vermindert (1,6) Obstipation (1,1) Ãœbelkeit (1,1) Gelegentlich Dyspepsie (0,5) Erbrechen (0,3)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig Pruritus (17,3) Hyperhidrosis (10,1) Häufig Nächtliche Schweissausbrüche (8,3) Alopezie (3,2) Gelegentlich Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (0,8) Gelegentlich Hyperhidrosis (0,3)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ödem (52,3) Ermüdung (46,4) Schüttelfrost (31,2) Fieber (29,6) Sehr häufig Ermüdung (10,4) Häufig Fieber (3,2) Ödem (2,7) Gelegentlich Schüttelfrost (0,3)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ödem (52,3) Ermüdung (46,4) Schüttelfrost (31,2) Fieber (29,6) Sehr häufig Ermüdung (10,4) Häufig Fieber (3,2) Ödem (2,7) Gelegentlich Schüttelfrost (0,3)
• -ATC-Code: L01XY01
• +ATC-Code
• +L01XY01
• -Die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin, angewendet als Vyxeos liposomal, wurde bei erwachsenen Patienten untersucht, die eine Dosis von Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten. Die Pharmakokinetik jedes Arzneimittels wurde anhand der Gesamtkonzentrationen im Plasma (d. h. verkapseltes plus nicht verkapseltes Arzneimittel) bestimmt. Nach der am Tag 5 verabreichten Dosis betrug die mittlere (% Variationskoeffizient [VK]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Daunorubicin 26,0 µg/ml (32,7%) und für Cytarabin 62,2 µg/ml (33,7%). Die mittlere (% VK) Fläche unter der Kurve (AUC) während eines Dosierintervalls für Daunorubicin betrug 637 µg.h/ml (38,4%) und für Cytarabin 1.900 µg.h/ml (44,3%).
• +Die Pharmakokinetik von Daunorubicin und Cytarabin, angewendet als Vyxeos liposomal, wurde bei erwachsenen Patienten untersucht, die eine Dosis von Daunorubicin 44 mg/m2 und Cytarabin 100 mg/m2 als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5 erhielten. Die Pharmakokinetik jedes Arzneimittels wurde anhand der Gesamtkonzentrationen im Plasma (d.h. verkapseltes plus nicht verkapseltes Arzneimittel) bestimmt. Nach der am Tag 5 verabreichten Dosis betrug die mittlere (% Variationskoeffizient [VK]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) für Daunorubicin 26,0 µg/ml (32,7%) und für Cytarabin 62,2 µg/ml (33,7%). Die mittlere (% VK) Fläche unter der Kurve (AUC) während eines Dosierintervalls für Daunorubicin betrug 637 µg.h/ml (38,4%) und für Cytarabin 1.900 µg.h/ml (44,3%).
• -Mit Vyxeos liposomal wurden keine Studien zur Karzinogenität, Mutagenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• +Studien zur Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit Vyxeos liposomal nicht durchgeführt. Studien zu den Einzelwirkstoffen liegen jedoch vor.
• -Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in zwei zyklischen Studien mit intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen getesteten Dosierungen auf (niedriger bis nicht vorhandener Sicherheitsabstand bei den systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin bekannten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Toxizität. Obwohl es in diesen Studien keine Effekte auf die evaluierten Parameter des zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems gab, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
• +Die Toxizität von Vyxeos liposomal bei wiederholter Gabe wurde in Toxizitätsstudien mit zwei Zyklen intravenöser Infusion und 28-tägigen Erholungsphasen an Ratten und Hunden getestet. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Vyxeos liposomal traten bei allen Dosierungen auf (niedriger bis kein Sicherheitsabstand basierend auf systemischen Expositionen), sie entsprachen im Allgemeinen den für nicht liposomales Daunorubicin und/oder Cytarabin dokumentierten Wirkungen, hauptsächlich gastrointestinale und hämatologische Befunde. Obwohl in diesen Studien die Parameter des zentralen Nervensystems (ZNS) und des kardiovaskulären Systems eingeschlossen wurden, war aufgrund der beobachteten Morbidität und Mortalität eine zusammenfassende Beurteilung der Sicherheitspharmakologie von Vyxeos liposomal nicht möglich.
• -Cytarabin oder sein aktiver Metabolit Ara-C war mutagen (bakterieller Mutagenitätsassay) und klastogen (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austausch (SCE) in menschlichen Leukozyten) in vitro und klastogen in vivo (Chromosomenaberrationen und SCE in Nagern). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H43-Zellen der Ratte und wirkte klastogen auf Meiosezellen.
• -Daunorubicinhydrochlorid war mutagen (bakterieller Mutagenitätsassay, V79 Hamsterzellen-Assay) und klastogen in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE Assay im Knochenmark der Maus).
• +Cytarabin oder sein aktiver Metabolit Ara-C war mutagen (bakterieller Mutagenitäts-Assay) sowie in vitro (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatid-Austausch [sister-chromatid exchanges, SCE] in menschlichen Leukozyten) und in vivo (Chromosomenaberrations- und SCE-Assay bei Nagern) klastogen. Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H43-Zellen der Ratte und wirkte klastogen auf Meiosezellen.
• +Daunorubicin war mutagen (bakterieller Mutagenitäts-Assay, V79-Hamsterzellen-Assay) sowie in vitro (CCRF-CEM humane Lymphoblasten) und in vivo (SCE-Assay im Knochenmark der Maus) klastogen.
• -Studien mit Cytarabin wurden nicht identifiziert. Publizierte Daten bzgl. Ara-C, dem aktiven Metaboliten von Cytarabin, erbrachten keinen Kanzerogenitätsnachweis.
• -Publizierte Daten bzgl. Daunorubicin nach Einzeldosen von 5 mg/kg oder 10 mg/kg (0,68 – 1,4x die empfohlenen humane Tagesdosis auf einer mg/m2 Basis) deuten auf eine mögliche Tumorgenität in Ratten hin. Die IARC Working Group (IARC 2000) stufte Daunorubicin in Gruppe 2B ein – Arzneimittel, die möglicherweise kanzerogen auf Menschen wirken.
• -Reproduktionstoxizität
• -Cytarabine war embryotoxisch in Mäusen und teratogen in Mäusen und Ratten bei der Anwendung während der Organogenese. Cytarabin verursachte ebenfalls Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen und verminderte Spermatogenese bei Ratten. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am Tag 14 der Trächtigkeit verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngrösse und verursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
• -Daunorubicin wirkte in Ratten embryotoxisch und verursachte fötale Missbildungen, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Daunorubicin verursachte bei Hunden Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern.
• +Studien mit Cytarabin wurden nicht identifiziert. Veröffentlichte Daten bzgl. Ara-C, dem aktiven Metaboliten von Cytarabin, ergaben keine Hinweise auf Kanzerogenität.
• +Veröffentlichte Daten mit Daunorubicin legen eine mögliche Tumorigenität bei Ratten nach einer Einzeldosis von 5 mg/kg oder 10 mg/kg (dem 0,68 bis 1,4-Fachen der empfohlenen Dosis für Menschen auf der Grundlage von mg/m2) nahe. Die IARC Working Group (IARC 2000) stufte Daunorubicin in Gruppe 2B, also der Arzneimittel, die für Menschen potenziell karzinogen sind, ein.
• +Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Cytarabin zeigte embryotoxische Wirkungen bei Mäusen und bei der Verabreichung während der Organogenese teratogene Wirkungen bei Mäusen und Ratten. Cytarabin verursachte ausserdem Fehlbildungen des Spermienkopfes bei Mäusen und eine gestörte Spermatogenese bei Ratten. Eine Einzeldosis Cytarabin, die am Tag 14 der Trächtigkeit an Ratten verabreicht wurde, reduzierte die pränatale und postnatale Hirngrösse und verursachte eine dauerhafte Beeinträchtigung der Lernfähigkeit.
• +Daunorubicin wirkte bei Ratten embryotoxisch und verursachte fetale Missbildungen bei Verabreichung während der Organogenese. Darüber hinaus verursachte Daunorubicin bei Hunden Hodenatrophie und totale Aplasie der Samenzellen in den Samenleitern.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die maximale kombinierte Aufbewahrungszeit für das rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche und das in einem Infusionsbeutel verdünnte rekonstituierte Produkt beträgt bei 2ºC bis 8ºC bis zu 4 Stunden.
• +Die maximale kombinierte Aufbewahrungszeit für das rekonstituierte Produkt in der Durchstechflasche und das in einem Infusionsbeutel verdünnte rekonstituierte Produkt beträgt bei 2°C bis 8°C bis zu 4 Stunden.
• -oRekonstituiertes Produkt in der Durchstechflasche sowie rekonstituiertes Produkt, das in einer Infusionslösung verdünnt wurde, sind 4 Stunden lang stabil, wenn sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden. Die 4-stündige Stabilitätsdauer des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche sieht keine weitere 4-stündige Stabilitätsdauer vor, nachdem eine geeignete Dosis aus der Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Produkt entnommen und in der Infusionslösung verdünnt wurde.
• -oDie 4-stündige Stabilitätsdauer des im Infusionsbeutel verdünnten und bei 2°C bis 8°C gelagerten rekonstituierten Produkts beinhaltet nicht die für die Rekonstitution benötigte Zeit oder die 90-minütige Infusionsdauer.
• -oDie verdünnte Infusionsdispersion muss nach der bis zu 4-stündigen Stabilitätsdauer unverzüglich über 90 Minuten infundiert werden.
• +·Rekonstituiertes Produkt in der Durchstechflasche sowie rekonstituiertes Produkt, das in einer Infusionslösung verdünnt wurde, sind 4 Stunden lang stabil, wenn sie bei 2°C bis 8°C aufbewahrt werden. Die 4-stündige Stabilitätsdauer des rekonstituierten Produkts in der Durchstechflasche sieht keine weitere 4-stündige Stabilitätsdauer vor, nachdem eine geeignete Dosis aus der Durchstechflasche mit dem rekonstituierten Produkt entnommen und in der Infusionslösung verdünnt wurde.
• +·Die 4-stündige Stabilitätsdauer des im Infusionsbeutel verdünnten und bei 2°C bis 8°C gelagerten rekonstituierten Produkts beinhaltet nicht die für die Rekonstitution benötigte Zeit oder die 90-minütige Infusionsdauer.
• +·Die verdünnte Infusionsdispersion muss nach der bis zu 4-stündigen Stabilitätsdauer unverzüglich über 90 Minuten infundiert werden.
• -September 2021
• +August 2022