• -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Gavreto bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Die orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese, führte bei Expositionen des Muttertiers unterhalb der Exposition des Menschen, bei einer klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich zu Fehlbildungen und Embryo-Letalität. Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitte «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Gavreto bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Die orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese, führte bei Expositionen des Muttertiers unterhalb der Exposition des Menschen, bei einer klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich zu Fehlbildungen und Embryo-Letalität. Wenn männliche Ratten nach Gabe von Pralsetinib mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, waren keine statistisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Fertilität und des intrauterinen Überlebens festzustellen, bei Expositionen, die vergleichbar mit der der Exposition des Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich waren (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinik: Reproduktionstoxizität»).
• +Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinischen Daten»).
• -Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen. Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.
• +Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen. Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.
• -Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• +Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusionpositivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• -In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• +In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥ 10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• -Februar 2022.
• +Juli 2023.