• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusionpositivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Anpassung der Dosis bei Anwendung zusammen mit einer Kombination aus P-Glycoprotein-(P-gp-) und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit bekannten Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die aktuelle Dosis von Gavreto den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend zu verringern. Gavreto kann in der vor der Einleitung der Kombination aus P-gp und starken CYP3A-Inhibitoren eingenommenen Dosis fortgesetzt werden, nachdem 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten nach dem Absetzen des Inhibitors verstrichen sind (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Aktuelle Gavreto-Dosierung Empfohlene Gavreto-Dosierung
• -400 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich
• -300 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich
• -200 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich
• +Anpassung der Dosis bei Anwendung zusammen mit P-Glykoprotein-(P-gp-) und/oder CYP3A4-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Wirkstoffen der folgenden Art ist zu vermeiden:
• +·Starke CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Ceritinib, Idelalisib, Nefazodon, Nelfinavir oder Grapefruitsaft).
• +·Moderate CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Fluconazol, Fluvoxamin, Imatinib, Isavuconazol oder Tofisopam).
• +·P-gp-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Cyclosporin, Carvedilol oder Chinidin).
• +·Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Ketoconazol, Itraconazol, Cobicistat, Clarithromycin, Ritonavir oder Saquinavir).
• +·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Dronedaron, Diltiazem, Erythromycin oder Verapamil).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem der oben genannten Inhibitoren unumgänglich ist, ist die aktuelle Dosis von Gavreto den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend zu verringern. Gavreto kann in der vor der Einleitung der Kombination mit diesen Inhibitoren eingenommenen Dosis fortgesetzt werden, nachdem 3 - 5 Eliminationshalbwertszeiten nach dem Absetzen des Inhibitors verstrichen sind (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren
• +Aktuelle Gavreto-Dosierung Empfohlene Gavreto-Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit:
• + Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren ·Starken CYP3A4-Inhibitoren ·Moderaten CYP3A4-Inhibitoren ·P-gp-Inhibitoren ·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren
• +400 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich 300 mg oral einmal täglich
• +300 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich
• +200 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich
• +
• +Anpassung der Dosierung bei Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Wirkstoffen der folgenden Art ist zu vermeiden:
• +·Starke CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]).
• +·Moderate CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon oder Sotorasib).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem der oben genannten Induktoren unumgänglich ist, sollte ab Tag 7 der gleichzeitigen Anwendung von Gavreto mit dem Induktor die Dosis von Gavreto nach den Empfehlungen in Tabelle 4 erhöht werden. Nachdem der Induktor mindestens 14 Tage lang abgesetzt war, kann Gavreto wieder in der Dosis fortgesetzt werden, welche vor Beginn der Anwendung des Induktors eingenommenen wurde (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Tabelle 4: Empfohlene Dosisanpassungen für Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
• +Aktuelle Gavreto-Dosierung Empfohlene Gavreto-Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit:
• + Starken CYP3A4-Induktoren Moderaten CYP3A4-Induktoren
• +400 mg oral einmal täglich 800 mg oral einmal täglich 600 mg oral einmal täglich
• +300 mg oral einmal täglich 600 mg oral einmal täglich 500 mg oral einmal täglich
• +200 mg oral einmal täglich 400 mg oral einmal täglich 300 mg oral einmal täglich
• -Anpassung der Dosierung bei Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor unumgänglich ist, sollte ab Tag 7 der gleichzeitigen Anwendung von Gavreto mit dem starken CYP3A-Induktor, die Dosis von Gavreto auf das Doppelte der Anfangsdosis erhöht werden. Nachdem der Induktor mindestens 14 Tage lang abgesetzt war, kann Gavreto wieder in der Dosis fortgesetzt werden, welche vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A-Induktors eingenommenen wurde (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto kann eine schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auftreten. Eine Pneumonitis trat bei 10% der Patienten auf, die Gavreto erhielten, darunter 2,7% mit einer Pneumonitis vom Grad 3–4 und 0,5% mit tödlichem Verlauf.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto kann eine schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auftreten. Eine Pneumonitis trat bei 12,2% der Patienten auf, die Gavreto erhielten, darunter 3,3% mit einer Pneumonitis vom Grad 3–4 und 0,2% mit tödlichem Verlauf.
• +Infektionen
• +Infektionen traten häufig bei 66,1% der 540 Patienten während des medianen Behandlungszeitraums von 15,9 Monaten auf. Am häufigsten (> 10%) wurden Pneumonie und Harnwegsinfektion berichtet (22,4% bzw. 14,8%). Die Mehrzahl der Infektionen war leicht (Grad 1 oder 2) und klang ab; schwere Infektionen (Grad ≥3) traten bei 30,4% der Patienten auf (wobei bei 4,1% tödliche Ereignisse berichtet wurden). Infektionen, die als schwerwiegend berichtet wurden, traten bei 18,5% der Patienten auf. Die häufigste (> 2%) schwerwiegende Infektion war Pneumonie (15,6%), gefolgt von Harnwegsinfektion (3,7%) und Sepsis (3,7%). Bei der Mehrzahl der Patienten mit Sepsis wurde gleichzeitig eine Pneumonie oder eine Harnwegsinfektion berichtet.
• -Hypertonie trat bei 29% der Patienten auf, wobei 14% der Patienten eine Hypertonie Grad 3 aufwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt wurde die Anwendung aufgrund des Bluthochdrucks bei 7% unterbrochen und bei 3,2% wurde die Dosis reduziert. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde meist medikamentös behandelt.
• +Hypertonie trat bei 35% der Patienten auf, wobei 17,6% der Patienten eine Hypertonie Grad 3-4 aufwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt wurde die Anwendung aufgrund des Bluthochdrucks bei 9,3% unterbrochen und bei 5,0% wurde die Dosis reduziert. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde meist medikamentös behandelt.
• -Bei 2,1% der Patienten unter Behandlung mit Gavreto traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Leber auf. Bei 69% der Patienten wurden erhöhte AST-Werte festgestellt, einschliesslich 5% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4, und bei 46% der Patienten wurden erhöhte ALT-Werte festgestellt, einschliesslich 6% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bis zum ersten Auftreten eines erhöhten AST-Werts dauerte es 15 Tage (Medianwert; Bereich: 5 Tage bis 1,5 Jahre) und 22 Tage bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Werts (Medianwert; Bereich: 7 Tage bis 1,7 Jahre).
• +Bei 1,9% der Patienten unter Behandlung mit Gavreto traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Leber auf. Bei 49,1% der Patienten wurden erhöhte AST-Werte festgestellt, einschliesslich 6,9% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4, und bei 37% der Patienten wurden erhöhte ALT-Werte festgestellt, einschliesslich 4,8% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bis zum ersten Auftreten eines erhöhten AST-Werts dauerte es 15 Tage (Medianwert; Bereich: 5 Tage bis 2,5 Jahre) und 24,5 Tage bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Werts (Medianwert; Bereich: 7 Tage bis 3,7 Jahre).
• -Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 2,5% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
• +Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 4,1% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
• -Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit starken CYP 3A4-Inhibitoren oder Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QT/QTc-Verlängerung in Verbindung stehen, ist bei Anwendung von Pralsetinib Vorsicht geboten. Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen. Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Pralsetinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Pralsetinib nicht untersucht.
• +Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QT/QTc-Verlängerung in Verbindung stehen, ist bei Anwendung von Pralsetinib Vorsicht geboten. Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen. Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Pralsetinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Pralsetinib nicht untersucht.
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöht die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen von Gavreto erhöhen können.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich mit einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto führte zu einer Erhöhung der Cmax von Pralsetinib um 84% (90% KI: 50%-125%) und des AUC0-INF-Werts um 251% (90% KI: 186%-332%).
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Induktor verringert die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Wirksamkeit von Gavreto verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampin einmal täglich mit einer Einzeldosis von 400 mg Gavreto führte zu einer Verringerung der Cmax von Pralsetinib um 30% (90% KI: 20%-39%) und des AUC0-INF-Werts um 68% (90% KI: 63%-73%).
• -Schwache CYP3A-Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit schwachen CYP3A-Induktoren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
• +CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren
• +Klinische Studien und modellgestützter Ansatz
• +CYP3A4-Inhibitoren: Gleichzeitige Anwendung mehrerer Dosen eines CYP3A4-Inhibitors erhöht die Cmax und den AUC-Wert von Pralsetinib.
• +Tabelle 5: Beobachtete oder vorhergesagte Erhöhung der Pralsetinib-Exposition nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren
• +Art des Inhibitors Gleichzeitig angewendeter CYP3A4-Inhibitor Erhöhung der Cmax von Pralsetinib (90%-KI) Erhöhung des AUC-Werts von Pralsetinib (90%-KI)
• +Beobachtet
• +P-gp- und starker CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich) 84% (50–125) 251% (186–332)
• +P-gp-Inhibitor Cyclosporin (Einzeldosis von 600 mg) 48% (9 - 101) 79% (31 - 145)
• +Vorhergesagt
• +Starker CYP3A4-Inhibitor Voriconazol (400 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg zweimal täglich) 20% (18–21) 122% (115–130)
• +Kombination von P-gp- und moderatem CYP3A4-Inhibitor Verapamil (80 mg dreimal täglich) 60% (54-67) 108% (99-118)
• +Moderater CYP3A4-Inhibitor Fluconazol (400 mg einmal täglich) 15% (14-17) 71% (68-75)
• +
• +Tabelle 6: Beobachtete oder vorhergesagte Verringerung der Pralsetinib-Exposition nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren
• +Art des Induktors Gleichzeitig angewendeter Induktor Verringerung der Cmax von Pralsetinib (90%-KI) Verringerung des AUC-Werts von Pralsetinib (90%-KI)
• +Beobachtet
• +Starke CYP3A4-Induktore Rifampicin (600 mg einmal täglich) 30% (20 - 39) 68% (63 – 73)
• +Vorhergesagt
• +Moderate CYP3A4-Induktoren Efavirenz (600 mg einmal täglich) Verringerung um 18% (16 - 19) Verringerung um 45% (43 - 47)
• +
• +CYP3A4- und/oder P-gp-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor und/oder einem P-gp-Inhibitor erhöht die Pralsetinib-Exposition, was das Risiko unerwünschter Wirkungen im Zusammenhang mit Gavreto erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken oder moderaten CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitor ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem der oben genannten Inhibitoren unumgänglich ist, ist die Gavreto-Dosis zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +CYP3A-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken oder moderaten CYP3A4-Induktor verringert die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Wirksamkeit von Gavreto verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A4-Induktoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit schwachen CYP3A4-Induktoren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
• -Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen. Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.
• +Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen. Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden.
• +Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.
• -Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 471 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Pralsetinib behandelten Patienten sind Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Hypertonie, Husten, Obstipation, Diarrhoe, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Schmerzen im Bewegungsapparat, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Abgeschlagenheit, Ödem und Pyrexie.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Pneumonie (10,0%), Pneumonitis (5,1%), Anämie (3,0%) und Harnwegsinfektion (3,0%).
• +Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 540 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Pralsetinib behandelten Patienten sind Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, Pneumonie, Dyspnoe, Hypertonie, Hämorrhagie, Husten, Obstipation, Diarrhoe, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Schmerzen im Bewegungsapparat, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Hypokalzämie, Abgeschlagenheit, Ödem und Pyrexie.
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Pneumonie (15,6%), Pneumonitis (5,7%), Anämie (5,2%), Hämorrhagie (3,9%), Harnwegsinfektion (3,7%), und Pyrexie (3,0%).
• -Sehr häufig: Pneumonie1 (Alle Grade: 14,2%, Grad 3-4: 8,3%, Grad 5: 1,3%), Harnwegsinfektion (Alle Grade: 11,3%, Grad 3-4: 3,0%, Grad 5: 0,2%).
• +Sehr häufig: Pneumonie1 (Alle Grade: 22,4%, Grad 3-4: 13,1%, Grad 5: 2,2%), Harnwegsinfektion (Alle Grade: 14,8%, Grad 3-4: 4,4%, Grad 5: 0,2%).
• +Gelegentlich: Tuberkulose2.
• +
• -Sehr häufig: Anämie2 (Alle Grade: 40,6%, Grad 3-4: 14,9%), Neutropenie3 (Alle Grade: 39,9%, Grad 3-4: 18,3%), Leukopenie4 (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 6,4%), Lymphopenie5 (Alle Grade: 18,0%, Grad 3-4: 10,6%), Thrombozytopenie6 (Alle Grade: 16,3%, Grad 3-4: 4,2%).
• +Sehr häufig: Anämie3 (Alle Grade: 53,0%, Grad 3-4: 22,4%), Neutropenie4 (Alle Grade: 46,7%, Grad 3-4: 21,1%), Leukopenie5 (Alle Grade: 37,0%, Grad 3-4: 8,9%), Lymphopenie6 (Alle Grade: 26,9%, Grad 3-4: 17,4%), Thrombozytopenie7 (Alle Grade: 19,6%, Grad 3-4: 4,8%).
• -Sehr häufig: Hyperphosphatämie (Alle Grade: 18,3%, Grad 3-4: 0,2%), Hypokalzämie (Alle Grade: 17,0%, Grad 3-4: 2,8%).
• -Häufig: Hypophosphatämie, Hypoalbuminemie, Hyponatriämie.
• +Sehr häufig: Hypokalzämie (Alle Grade: 23,1%, Grad 3-4: 3,9%), Hyperphosphatämie (Alle Grade: 17,4%, Grad 3-4: 0,2%), Hypoalbuminemie (Alle Grade: 14,8%), Hypophosphatämie (Alle Grade: 13,0%, Grad 3-4: 6,7%), Hyponatriämie (Alle Grade: 12,2%, Grad 3-4: 4,4%).
• -Sehr häufig: Störung des Geschmackssinns7 (Alle Grade: 15,7%), Kopfschmerzen8 (Alle Grade: 14,4%, Grad 3-4: 0,4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen9 (Alle Grade: 18,0%, Grad 3-4: 0,6%), Störung des Geschmackssinns8 (Alle Grade: 16,7%).
• -Sehr häufig: Hypertonie9 (Alle Grade: 30,8%, Grad 3-4: 15,3%), Hämorrhagie10 (Alle Grade: 17,4%, Grad 3-4: 2,8%, Grade 5: 0,2%).
• +Sehr häufig: Hypertonie10 (Alle Grade: 35,0%, Grad 3-4: 17,6%), Hämorrhagie11 (Alle Grade: 20,6%, Grad 3-4: 3,9%, Grade 5: 0,2%).
• -Sehr häufig: Husten11 (Alle Grade: 22,7%, Grad 3-4: 0,6%), Dyspnoe (Alle Grade: 15,3%, Grad 3-4: 1,7%, Grad 5: 0,2%), Pneumonitis12 (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 2,8%, Grad 5: 0,2%).
• +Sehr häufig: Husten12 (Alle Grade: 28,1%, Grad 3-4: 0,6%), Dyspnoe (Alle Grade: 20,4%, Grad 3-4: 2,0%, Grad 5: 0,4%), Pneumonitis13 (Alle Grade: 12,2%, Grad 3-4: 3,3%, Grad 5: 0,2%).
• -Sehr häufig: Obstipation (Alle Grade: 38,9%, Grad 3-4: 0,6%), Diarrhoe (Alle Grade: 28,9%, Grad 3-4: 3,2%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 14,9%), Nausea (Alle Grade: 14,2%, Grad 3-4: 0,2%), Abdominalschmerzen13 (Alle Grade: 13,6%, Grad 3-4: 1,3%), Erbrechen (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 1,1%).
• -Häufig: Stomatitis14.
• +Sehr häufig: Obstipation (Alle Grade: 43,9%, Grad 3-4: 0,6%), Diarrhoe (Alle Grade: 33,1%, Grad 3-4: 3,1%), Nausea (Alle Grade: 19,6%, Grad 3-4: 0,2%), Abdominalschmerzen14 (Alle Grade: 17,8%, Grad 3-4: 1,5%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 16,5%), Erbrechen (Alle Grade: 14,8%, Grad 3-4: 1,1%).
• +Häufig: Stomatitis15.
• -Sehr häufig: erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (Alle Grade: 44,2%, Grad 3-4: 5,3%), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 4,2%), Hyperbilirubinemie15 (Alle Grade: 14,0%, Grad 3-4: 0,8%).
• -Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• +Sehr häufig: erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (Alle Grade: 49,1%, Grad 3-4: 6,9%), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (Alle Grade: 37,0%, Grad 3-4: 4,8%), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (Alle Grade: 12,0%, Grad 3-4: 1,5%), Hyperbilirubinemie16 (Alle Grade: 14,4%, Grad 3-4: 1,7%).
• -Sehr häufig: Ausschlag16 (Alle Grade: 16,3%).
• +Sehr häufig: Ausschlag17 (Alle Grade: 19,1%).
• -Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat17 (Alle Grade: 37,2%, Grad 3-4: 1,9%), Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (Alle Grade: 11,9%, Grad 3-4: 4,5%).
• +Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat18 (Alle Grade: 44,4%, Grad 3-4: 2,6%), Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (Alle Grade: 16,7%, Grad 3-4: 7,6%).
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (Alle Grade: 21,2%, Grad 3-4: 0,2%).
• +Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (Alle Grade: 25,4%, Grad 3-4: 0,6%).
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)18 (Alle Grade: 34,0%, Grad 3-4: 4,5%, Grad 5: 0,2%), Ödem19 (Alle Grade: 24,6%, Grad 3-4: 0,2%), Pyrexie (Alle Grade: 22,3%, Grad 3-4: 1,1%).
• -1 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie durch Zytomegalovirus-Infektion, atypische Pneumonie, Lungeninfektion, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Influenza, Pneumonie durch Streptokokken-Infektion, Pneumonie durch Moraxella-Infektion, Pneumonie durch Staphylokokken-Infektion, virale Pneumonie
• -2 Umfasst die bevorzugten Terme: Anämie, verringerte Erythrozytenzahl, aplastische Anämie, verringerter Hämatokrit, Verringertes Hämoglobin
• -3 Umfasst die bevorzugten Terme: Neutropenie, Verringerte Neutrophilenzahl
• -4 Umfasst die bevorzugten Terme: Leukopenie, Verringerte Zahl weisser Blutzellen
• -5 Umfasst die bevorzugten Terme: Lymphopenie, Verringerte Lymphozytenzahl
• -6 Umfasst die bevorzugten Terme: Thrombozytopenie, verringerte Thrombozytenzahl
• -7 Umfasst die bevorzugten Terme: Dysgeusie, Ageusie
• -8 Umfasst die bevorzugten Terme: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen
• -9 Umfasst die bevorzugten Terme: Hypertension, erhöhten Blutdruck
• -10 Umfasst die bevorzugten Terme: Adstringens-Therapie, zerebellare Hämorrhagie, zerebrales Hämatom, zerebrale Mikroblutung, Brustwandhämatom, Bindehaut-Hämorrhagie, Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischblutung, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Hämorrhagie, intrakranielle Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagische Anämie, hämorrhagische Diathese, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Larynxblutung, Meläna, Metrorrhagie, Muskelblutung, postmenopausale Blutung, Lungenblutung, Purpura, rektale Blutung, hämorrhagischer Schock, spinales Hämatom, subdurales Hämatom, vaginale Hämorrhagie
• -11 Umfasst die bevorzugten Terme: Husten, produktiver Husten
• -12 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• -13 Umfasst die bevorzugten Terme: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
• -14 Umfasst die bevorzugten Terme: Stomatitis, aphthöses Ulkus
• -15 Umfasst die bevorzugten Terme: Erhöhte Bilirubinspiegel im Blut, Hyperbilirubinaemie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht
• -16 Umfasst die bevorzugten Terme: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, akneartige Dermatitis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag
• -17 Umfasst die bevorzugten Terme: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich des Bewegungsapparats, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, Steifheit des Bewegungsapparats
• -18 Umfasst die bevorzugten Terme: Abgeschlagenheit, Asthenie
• -19 Umfasst die bevorzugten Terme: Ödem, Gesichtsschwellung, periphere Schwellung, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Schwellungen, lokalisiertes Ödem
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)19 (Alle Grade: 42,2%, Grad 3-4: 4,1%, Grad 5: 0,2%), Ödem20 (Alle Grade: 31,5%, Grad 3-4: 0,2%), Pyrexie (Alle Grade: 27,8%, Grad 3-4: 1,5%).
• +1 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie durch Zytomegalovirus-Infektion, atypische Pneumonie, Lungeninfektion, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Influenza, Pneumonie durch Streptokokken-Infektion, Pneumonie durch Moraxella-Infektion, Pneumonie durch Staphylokokken-Infektion, virale Pneumonie, Pneumonie durch Escherichia coli, Pneumonie durch Pseudomonas
• +2 die meisten Fälle berichteten über extrapulmonale Tuberkulose wie Lymphknotentuberkulose, Peritonealtuberkulose oder Nierentuberkulose
• +3 Umfasst die bevorzugten Terme: Anämie, verringerte Erythrozytenzahl, aplastische Anämie, verringerter Hämatokrit, Verringertes Hämoglobin
• +4 Umfasst die bevorzugten Terme: Neutropenie, Verringerte Neutrophilenzahl
• +5 Umfasst die bevorzugten Terme: Leukopenie, Verringerte Zahl weisser Blutzellen
• +6 Umfasst die bevorzugten Terme: Lymphopenie, Verringerte Lymphozytenzahl
• +7 Umfasst die bevorzugten Terme: Thrombozytopenie, verringerte Thrombozytenzahl
• +8 Umfasst die bevorzugten Terme: Dysgeusie, Ageusie
• +9 Umfasst die bevorzugten Terme: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen
• +10 Umfasst die bevorzugten Terme: Hypertension, erhöhten Blutdruck
• +11 Umfasst die bevorzugten Terme: Adstringens-Therapie, zerebellare Hämorrhagie, zerebrales Hämatom, zerebrale Mikroblutung, Brustwandhämatom, Bindehaut-Hämorrhagie, Kontusion, Ekchymose, Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischblutung, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Hämoptyse, Hämorrhagie, intrakranielle Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagische Anämie, hämorrhagische Diathese, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Larynxblutung, Meläna, Metrorrhagie, Muskelblutung, postmenopausale Blutung, Lungenblutung, Purpura, rektale Blutung, hämorrhagischer Schock, spinales Hämatom, subdurales Hämatom, vaginale Hämorrhagie, mit Ausnahme von Begriffen im Zusammenhang mit invasiver Arzneimittelgabe, Begriffen im Zusammenhang mit Ruptur, disseminierter intravasaler Koagulopathie, Begriffen im Zusammenhang mit traumatischen Blutungen und Blutungsbegriffen im Zusammenhang mit Schwangerschaft, Geburt oder neonatal.
• +12 Umfasst die bevorzugten Terme: Husten, produktiver Husten
• +13 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• +14 Umfasst die bevorzugten Terme: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
• +15 Umfasst die bevorzugten Terme: Stomatitis, aphthöses Ulkus
• +16 Umfasst die bevorzugten Terme: Erhöhte Bilirubinspiegel im Blut, Hyperbilirubinaemie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht
• +17 Umfasst die bevorzugten Terme: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, akneartige Dermatitis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag
• +18 Umfasst die bevorzugten Terme: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich des Bewegungsapparats, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, Steifheit des Bewegungsapparats
• +19 Umfasst die bevorzugten Terme: Abgeschlagenheit, Asthenie
• +20 Umfasst die bevorzugten Terme: Ödem, Gesichtsschwellung, periphere Schwellung, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Schwellungen, lokalisiertes Ödem
• -Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• -Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28 bis 85 Jahre). 49% waren weiblich, 53% waren weiss, 35% waren asiatisch, 6% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (94%) oder 2 (6%). Bei 99% der Patienten war die Erkrankung metastasiert, und 43% wiesen aktuelle ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende systemische Therapien (Bereich: 1–6) erhalten, 45% waren zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 25% mit Kinaseinhibitoren behandelt worden. Insgesamt 52% der Patienten hatten bereits eine Bestrahlungstherapie erhalten. RET-Fusionen wurden bei 77% der Patienten mittels NGS (45% Tumorproben; 26% Blut- oder Plasmaproben, 6% Probenart unbekannt), bei 21% mittels FISH und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (75%) und CCDC6 (17%).
• -Bei den 87 Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren betrug die ORR (bestätigtes CR oder PR; bewertet durch BICR) 57% (95-%-KI: 46; 68). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,2; NE).
• +Die Wirksamkeit wurde bei 130 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• +Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Bereich: 26 bis 85 Jahre). 50,8% waren weiblich, 40,0% waren weiss, 50,0% waren asiatisch, 4,6% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (95,4%) oder 2 (3,8%). Bei 99,2% der Patienten war die Erkrankung metastasiert, und 40,8% wiesen aktuelle ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2,0 vorhergehende systemische Therapien (Bereich: 1–6) erhalten, 41,5% waren zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 26,9% mit Kinaseinhibitoren behandelt worden. Insgesamt 48,5% der Patienten hatten bereits eine Bestrahlungstherapie erhalten. RET-Fusionen wurden bei 80% der Patienten mittels NGS (37% Tumorproben; 15% Blut- oder Plasmaproben, 28% Probenart unbekannt), bei 13% mittels FISH und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (70,0%) und CCDC6 (19,2%).
• +Bei den 130 Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren betrug die ORR (bestätigtes CR oder PR; bewertet durch BICR) 63,1% (95-%-KI: 54,2; 71,4). Die mediane DOR war 38,8 Monate (95-%-KI: 14,8; 40,4).
• -In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
• +In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
• -Studien zur Kanzerogenität von Pralsetinib wurden nicht durchgeführt.
• +Pralsetinib wurde in einer 26-wöchigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen auf Karzinogenität untersucht. Pralsetinib war in oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 4,5-Fache der Exposition der beim Menschen empfohlenen Höchstdosis, basierend auf der AUC) bei männlichen oder weiblichen Mäusen nicht karzinogen.
• -August 2023.
• +Februar 2024.