• -Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation
• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Mutierten medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -RET-Fusionpositives Schilddrüsenkarzinom
• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom
• +Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusionpositivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder einer Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.
• +Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen bestätigt werden.
• -Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 471 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC, medullärem Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.
• +Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 471 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil. Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.
• -Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusionpositivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• +Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• -Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation
• -Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit MTC mit RET-Mutation wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht.
• -MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib
• -Die Wirksamkeit wurde bei 55 Patienten mit metastasiertem MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (oder beiden) untersucht.
• -Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Bereich: 25 bis 83 Jahre). 69% waren männlich, 78% waren weiss, 5% waren asiatisch, 5% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (95%) oder 2 (5%), und 7% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 Vorbehandlungen (Bereich 1–7) erhalten. Der RET-Mutationsstatus wurde bei 73% mittels NGS [55% Tumorproben, 18% Plasmaproben], bei 26% durch PCR-Sequenzierung und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. In Tabelle 4 sind die primären Mutationen bei MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib beschrieben.
• -Tabelle 4: Primäre Mutationen bei MTC mit RET-Mutation in der ARROW-Studie
• -RET-Mutationstyp Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (n = 55)
• -M918T1 37
• -Cysteinreiche Domäne2 11
• -V804M oder V804L 2
• -Andere3 5
• -1Drei Patienten (alle in der Gruppe mit Vorbehandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib) wiesen auch eine V804M/L-Mutation auf. 2 Einschliesslich der folgenden Cysteinreste: 609, 611, 618, 620, 630 und/oder 634. 3 Einschliesslich: D898_E901del (1), E632_L633del (1), L790F (1), A883F (2), K666E (1) und R844W (1).
• -
• -Bei den 55 Patienten mit MTC mit RET-Mutation, die mit Cabozantinib oder Vandetanib vorbehandelt waren betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 60% (95-%-KI: 46; 73). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,1; NE).
• -In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
• +In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
• -In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥ 10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• +In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• -Juli 2023.
• +August 2023.