• -Hepatotoxizität Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen und die AST-/ALT-Werte einmal wöchentlich kontrollieren, bis eine Verbesserung bis auf Grad 1 oder die Ausgangswerte eingetreten ist. In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1). Bei erneutem Auftreten einer Hepatotoxizität Grad 3 oder höher Gavreto absetzen.
• -Hämorrhagische Ereignisse Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf die Ausgangswerte oder Grad 0 oder 1 eingetreten ist. Bei schweren oder lebensbedrohlichen, hämorrhagischen Ereignissen Gavreto absetzen.
• -QT-Verlängerung Grad 3 Bei QTc-Intervallen > 500 ms die Behandlung mit Gavreto unterbrechen, bis das QTc-Intervall wieder bei < 470 ms liegt. In derselben Dosis fortsetzen, wenn Risikofaktoren, welche eine QT-Verlängerung verursachen, identifiziert und korrigiert worden sind. Behandlung in reduzierter Dosis fortsetzen, wenn andere Risikofaktoren, die eine QT-Verlängerung verursachen nicht identifiziert werden.
• +Hepatotoxizität Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen und die AST-/ALT-Werte einmal wöchentlich kontrollieren, bis eine Verbesserung bis auf Grad 1 oder die Ausgangswerte eingetreten ist. In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1). Bei erneutem Auftreten einer Hepatotoxizität Grad 3 oder höher Gavreto absetzen.
• +Hämorrhagische Ereignisse Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf die Ausgangswerte oder Grad 0 oder 1 eingetreten ist. Bei schweren oder lebensbedrohlichen, hämorrhagischen Ereignissen Gavreto absetzen.
• +QT-Verlängerung Grad 3 Bei QTc-Intervallen > 500 ms die Behandlung mit Gavreto unterbrechen, bis das QTc-Intervall wieder bei < 470 ms liegt. In derselben Dosis fortsetzen, wenn Risikofaktoren, welche eine QT-Verlängerung verursachen, identifiziert und korrigiert worden sind. Behandlung in reduzierter Dosis fortsetzen, wenn andere Risikofaktoren, die eine QT-Verlängerung verursachen nicht identifiziert werden.
• - Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren ·Starken CYP3A4-Inhibitoren ·Moderaten CYP3A4-Inhibitoren ·P-gp-Inhibitoren ·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren
• + Kombination von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren ·Starken CYP3A4-Inhibitoren ·Moderaten CYP3A4-Inhibitoren ·Pgp-Inhibitoren ·Kombination von P-gp- und moderaten CYP3A4-Inhibitoren
• -Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 4,1% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
• +Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 4,1% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
• -In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ein QTc-Intervall von ≤470 ms aufweisen, und der Elektrolyt- und der TSH-Serumspiegel sollten im Normbereich liegen. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Am Ende der ersten Woche und am Ende des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto, danach regelmässig je nach klinischer Indikation (abhängig auch vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie z.B. interkurrenter Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Begleitmedikation), sollte jeweils eine Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) und der Serumelektrolyte stattfinden.
• +In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ein QTc-Intervall von ≤ 470 ms aufweisen, und der Elektrolyt- und der TSH-Serumspiegel sollten im Normbereich liegen. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Am Ende der ersten Woche und am Ende des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto, danach regelmässig je nach klinischer Indikation (abhängig auch vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie z.B. interkurrenter Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Begleitmedikation), sollte jeweils eine Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) und der Serumelektrolyte stattfinden.
• -Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinischen Daten»).
• +Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode, einschliesslich einer Barriere-Methode, anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinischen Daten»).
• -CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren
• +CYP3Aund/oder P-gp-Inhibitoren
• -P-gp- und starker CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich) 84% (50–125) 251% (186–332)
• -P-gp-Inhibitor Cyclosporin (Einzeldosis von 600 mg) 48% (9 - 101) 79% (31 - 145)
• +Pgp- und starker CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (200 mg zweimal täglich an Tag 1, danach 200 mg einmal täglich) 84% (50–125) 251% (186–332)
• +Pgp-Inhibitor Cyclosporin (Einzeldosis von 600 mg) 48% (9 - 101) 79% (31 - 145)
• -Kombination von P-gp- und moderatem CYP3A4-Inhibitor Verapamil (80 mg dreimal täglich) 60% (54-67) 108% (99-118)
• +Kombination von Pgp- und moderatem CYP3A4-Inhibitor Verapamil (80 mg dreimal täglich) 60% (54-67) 108% (99-118)
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA 19.1-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA 19.1-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10‘000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10‘000).
• -Metastasiertes RET-Fusion-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Metastasiertes RET-Fusion-positives nichtkleinzelliges Lungenkarzinom
• -Bei Anwendung von 400 mg Gavreto einmal täglich nach Nahrungskarenz betrug der geometrische Mittelwert im Steady-State [% Variationskoeffizient (VK%)] der maximalen gemessenen Plasmakonzentration (Cmax) von Pralsetinib 2'470 (55,1%) ng/ml und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24h) von Pralsetinib 36'700 (66,3%) h•ng/ml. Die Cmax und der AUC-Wert von Pralsetinib erhöhten sich im Dosisbereich von 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) uneinheitlich. Die Pralsetinib-Plasmakonzentrationen erreichten nach 3 bis 5 Tagen ein Gleichgewicht (Steady-State). Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag nach mehrmaliger oraler Gabe einmal täglich bei ungefähr dem 2-Fachen.
• +Bei Anwendung von 400 mg Gavreto einmal täglich nach Nahrungskarenz betrug der geometrische Mittelwert im Steady-State [% Variationskoeffizient (VK%)] der maximalen gemessenen Plasmakonzentration (Cmax) von Pralsetinib 2’470 (55,1%) ng/ml und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24h) von Pralsetinib 36’700 (66,3%) h•ng/ml. Die Cmax und der AUC-Wert von Pralsetinib erhöhten sich im Dosisbereich von 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) uneinheitlich. Die Pralsetinib-Plasmakonzentrationen erreichten nach 3 bis 5 Tagen ein Gleichgewicht (Steady-State). Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag nach mehrmaliger oraler Gabe einmal täglich bei ungefähr dem 2-Fachen.
• -Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) hatte keinen Einfluss auf die PK von Pralsetinib. Pralsetinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und jeglichem AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) hatte keinen Einfluss auf die PK von Pralsetinib. Pralsetinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und jeglichem AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥1,3-Fachen und dem ≥3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13-wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).
• +In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥ 1,3-Fachen und dem ≥ 3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥ 0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).
• -In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• -In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.
• +In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). In einer separaten Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, wurden männliche Ratten, denen Pralsetinib verabreicht wurde, mit unbehandelten weiblichen Ratten gepaart. Infolge der Pralsetinib-Verabreichung an die männlichen Tiere in einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,4-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus dieser Studie) ergaben sich keine Auswirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos (mittlere Wurfanteile der Post-Implantationsverluste und mittlere Anzahl und Wurfanteile lebensfähiger Embryos). Darüber hinaus wurden in dieser Studie keine Pralsetinib-bedingten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere (Paarungs-, Fertilitäts- und Trächtigkeitsindizes) festgestellt. Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥ 10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• +In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥ 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥ 5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.
• -Flasche mit 120 Hartkapseln [A]
• +Flasche mit 120 Hartkapseln [A]
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• +Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug
• -Februar 2024.
• +September 2024.