• -Oxlumo wird als subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis Oxlumo besteht aus Initialdosen einmal monatlich über 3 Monate, gefolgt von Erhaltungsdosen gemäss Tabelle 1. Die jeweilige Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.
• +Oxlumo wird als subkutane Injektion verabreicht. Die empfohlene Dosis Oxlumo besteht aus Initialdosen, die während 3 Monaten als monatliche Dosen gegeben werden, gefolgt von Erhaltungsdosen, beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis, gemäss Tabelle 1. Die jeweilige Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht.
• -Körpergewicht Initialdosis Erhaltungsdosis (die Erhaltungsdosis sollte einen Monat nach der letzten Initialdosis begonnen werden)
• -unter 10 kg 6 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 3 mg/kg einmal monatlich
• -10 kg bis unter 20 kg 6 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 6 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich)
• -ab 20 kg 3 mg/kg einmal monatlich für 3 Monate 3 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich)
• +Körpergewicht Initialdosis Erhaltungsdosis (beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis)
• +unter 10 kg 6 mg/kg einmal monatlich während 3 Monaten 3 mg/kg einmal monatlich, beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis
• +10 kg bis unter 20 kg 6 mg/kg einmal monatlich während 3 Monaten 6 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich), beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis
• +ab 20 kg 3 mg/kg einmal monatlich während 3 Monaten 3 mg/kg einmal alle 3 Monate (vierteljährlich), beginnend einen Monat nach der letzten Initialdosis
• +Patienten unter Hämodialyse
• +Bei Verabreichung an Dialyse-Tagen sollte Oxlumo nach der Hämodialyse verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder die dialysepflichtig sind, liegen nur beschränkt klinische Daten vor. Bei der Behandlung von Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ist eine Sicherheitsüberwachung angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eGFR] < 90 ml/min/1,73 m²), einschliesslich terminaler Nierenerkrankung (ESRD) oder Patienten unter Dialyse ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit ESRD oder unter Dialyse liegen nur beschränkt Daten vor. Die Behandlung dieser Patienten muss mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (32 %).
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (35 %).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb Sehr häufig (32,1%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb Sehr häufig (34,7%)
• -In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurden bei 26 von 81 Patienten (32,1 %) Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die bei 10 % der Injektionen auftraten. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellungen. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle begannen am Tag der Verabreichung, wobei 7 der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle hatten, die 5 oder mehr Tage nach der Verabreichung begannen (bei 1,6 % der Injektionen). Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen mild, klangen innerhalb von zwei Tagen ab und führten nicht zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung.
• +In placebokontrollierten und offenen klinischen Studien wurde bei 34 von 98 Patienten (34,7 %) Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Symptome waren Erytheme, Schwellungen, Schmerzen, Hämatome, Juckreiz und Verfärbungen. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle begannen am Tag der Verabreichung, wobei weniger als 2 % der Reaktionen an der Injektionsstelle 5 oder mehr Tage nach der Verabreichung auftraten. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen mild, klangen innerhalb von zwei Tagen ab und führten nicht zu einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung.
• -In der placebokontrollierten Studie wurde bei 1 von 13 Patienten (7,7 %), die Placebo erhielten, und 4 von 26 Patienten (15,4 %), die Lumasiran erhielten, Abdominalschmerz beobachtet. In den placebokontrollierten, und offenen klinischen Studien berichteten 17 von 81 Patienten (21,0 %) über Abdominalschmerz, darunter Schmerzen im Ober- oder Unterbauch, abdominale Beschwerden oder abdominalen Druckschmerz. Die meisten Ereignisse waren leicht, vorübergehend und bildeten sich ohne Behandlung zurück. Keines der Ereignisse führte zu einem Behandlungsabbruch.
• +In der placebokontrollierten Studie wurde bei 1 von 13 Patienten (7,7 %), die Placebo erhielten, und 4 von 26 Patienten (15,4 %), die Lumasiran erhielten, Abdominalschmerz beobachtet. In den placebokontrollierten, und offenen klinischen Studien berichteten 16 von 98 Patienten (16,3 %) über Abdominalschmerz, darunter Schmerzen im Ober- oder Unterbauch, abdominale Beschwerden oder abdominalen Druckschmerz. Die meisten Ereignisse waren leicht, vorübergehend und bildeten sich ohne Behandlung zurück. Keines der Ereignisse führte zu einem Behandlungsabbruch.
• -Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden nach Verabreichung von Oxlumo 6 von 100 (6,0 %) Personen positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die ADA-Titer waren niedrig, im Allgemeinen vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
• +Bei Patienten mit PH1 und gesunden Freiwilligen wurden in klinischen Studien nach Verabreichung von Oxlumo 7 von 120 (5,8 %) Personen positiv auf Anti-Drug-Antikörper (ADA) getestet. Die ADA-Titer waren niedrig, im Allgemeinen vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder das pharmakokinetische oder pharmakodynamische Profil des Arzneimittels.
• -Lumasiran ist eine doppelsträngige small interfering RNA (siRNA), die den Glykolat-Oxidase (GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Glykolat-Oxidase kodierenden) Gens Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu einer Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urin und Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT)-Enzym vorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden AGXT-Genmutation.
• +Lumasiran ist eine doppelsträngige „small interfering RNA“ (siRNA), die den Glykolat-Oxidase (GO)-Enzymspiegel senkt, indem sie in den Hepatozyten mittels RNA-Interferenz auf die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des (für Glykolat-Oxidase kodierenden) Gens Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1) abzielt. Verringerte GO-Enzymwerte reduzieren die Menge an verfügbarem Glyoxylat, einem Substrat für die Bildung von Oxalat. Dies führt zu einer Senkung der (erhöhten) Oxalatspiegel in Urin und Plasma, der eigentlichen Ursache für Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit PH1. Da das GO-Enzym dem defizitären, PH1 verursachenden Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT)-Enzym vorgeschaltet ist, ist der Wirkmechanismus von Lumasiran unabhängig von der zugrundeliegenden AGXT-Genmutation.
• -Die Wirksamkeit von Lumasiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-A) und in einer einarmigen klinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-B) untersucht.
• +Die Wirksamkeit von Lumasiran wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an Patienten ab 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-A), in einer einarmigen klinischen Studie an Patienten unter 6 Jahren mit PH1 (ILLUMINATE-B) und in einer einarmigen klinischen Studie an pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung, einschliesslich Patienten unter Hämodialyse (ILLUMINATE-C), untersucht.
• -
• -Prozentuale Veränderung des nach Körperoberfläche korrigierten Oxalats im 24-Stunden-Sammelurin (mmol/24 h/1,73 m²) gegenüber dem Ausgangswert (image)
• - BL M1 M2 M3 M4 M5 M6
• -
• -Studientermin
• - Behandlungsgruppe —— Lumasiran —&#xF072;— Placebo
• -Anzahl Patienten:
• - N = 26 24 26 24 23 25 25
• -&#xF072; N = 13 13 12 13 13 13 13
• -
• -
• +(image)
• -Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin ≤ ULN‡ 0,5 (0,3; 0,7)§ 0 (0; 0,2)§ 0,5 (0,2; 0,7)¶ 0,001#
• -Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin von ≤ 1,5 × ULN‡ 0,8 (0,6; 1,0)§ 0 (0; 0,2)§ 0,8 (0,5; 0,9)¶ 0,0001#
• +Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin ≤ ULN‡ 0,52 (0,31; 0,72)§ 0 (0; 0,25)§ 0,55 (0,23; 0,70)¶ 0,001#
• +Anteil Patienten mit Oxalatspiegeln im 24-Stunden-Sammelurin von ≤ 1,5 × ULN‡ 0,84 (0,64; 0,95)§ 0 (0; 0,25)§ 0,84 (0,55; 0,94)¶ 0,0001#
• -
• -Untergruppe Lumasiran – Placebo Lumasiran Placebo
• - (image) (N) (N)
• -
• -Gesamt 26 13
• -Alter beim Screening
• -6 bis < 12 Jahre 9 7
• -12 bis < 18 Jahre 5 1
• -≥ 18 Jahre 12 5
• -Geschlecht
• -Männlich 18 8
• -Weiblich 8 5
• -Ethnische Herkunft
• -Weiß 21 9
• -Nicht-Weiß 5 4
• -Pyridoxin-Anwendung bei Studienbeginn
• -Ja 13 9
• -Nein 13 4
• -Nach Körperoberfläche korrigierter Oxalat-Ausgangswert im 24-Stunden-Sammelurin
• -≤ 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 11 7
• -> 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 15 6
• -Ausgangswert eGFR
• -< 60 ml/min/1,73 m² 4 3
• -≥ 60 ml/min/1,73 m² 22 10
• -Vorgeschichte symptomatischer Nierenstein-Ereignisse im Verlauf des gesamten Lebens
• -Ja 23 10
• -Nein 3 3
• - Begünstigt Lumasiran Begünstigt Placebo
• -
• +(image)
• +Die in der Doppelblindphase beobachtete Verringerung der Oxalatkonzentration blieb bei fortdauernder Behandlung mit Lumasiran während der Verlängerungsphase der Studie über 24 Monate erhalten. eGFR und Nierenstein-Ereignisse (berichtet nach Ereignissen pro Personenjahr) wurden über die 6-monatigen Doppelblind- und Verlängerungsphasen während insgesamt 24 Monaten beurteilt. Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil.
• +Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr bei mit Lumasiran behandelten Patienten in ILLUMINATE A ist in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr in der Lumasiran-Gruppe
• +Behandlung Phase Rate (95-%-KI)
• +Keine Behandlung 12 Monate vor Einwilligung 3,19 (2,57; 3,96)
• +Lumasiran 6-monatige Doppelblindphase 1,09 (0,63; 1,88)
• +Monat 6 bis Monat 12 0,87 (0,47; 1,62)
• +Monat 12 bis Monat 18 0,56 (0,25; 1,24)
• +Monat 18 bis Monat 24 0,63 (0,30; 1,33)
• +
• +Die Rate der berichteten Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr bei mit Placebo behandelten Patienten in ILLUMINATE-A ist in Tabelle 5 aufgeführt. Die Patienten in der Placebo-Gruppe waren anfänglich in der 6monatigen Doppelblindphase für Placebo randomisiert und erhielten danach eine Behandlung mit Lumasiran in den Verlängerungsphasen: Monat 6 bis Monat 12, Monat 12 bis Monat 18, und Monat 18 bis Monat 24.
• +Tabelle 5: Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr in der Placebo-Gruppe
• +Behandlung Phase Rate (95-%-KI)
• +Keine Behandlung 12 Monate vor Einwilligung 0,54 (0,26; 1,13)
• +Placebo 6-monatige Doppelblindphase 0,66 (0,25; 1,76)
• +Lumasiran Monat 6 bis Monat 12 0,16 (0,02; 1,17)
• +Monat 12 bis Monat 18 0,67 (0,25; 1,78)
• +Monat 18 bis Monat 24 0,00 (0,00; 0,62)
• +
• +Durch Nieren-Ultraschall beurteilte medulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse in Monat 6 und Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert sind Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6: ILLUMINATE-A: Patienten mit medullärer Nephrokalzinose in Monat 6 und Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert*
• +Zeitpunkt Behandlung (n) Verbesserung Unverändert Verschlechterung
• +Monat 6 Lumasiran (n=23) 3 20 0
• +Placebo (n=12) 0 11 1
• +Monat 12 Lumasiran (n=18) 11 4 3
• +Placebo/Lumasiran** (n=11) 1 9 1
• -Die in der Doppelblindphase beobachtete Verringerung der Oxalatkonzentration blieb während der Verlängerungsphase der Studie über 12 Monate erhalten.
• -eGFR und Nierenstein-Ereignisse (berichtet nach Ereignissen pro 100 Personentage) wurden über die Doppelblind- und Verlängerungsphasen von insgesamt 12 Monaten beurteilt. Die eGFR blieb bei den mit Lumasiran behandelten Patienten stabil. Im Lumasiran-Arm lag die Rate der 12 Monate vor der Einwilligungserklärung gemeldeten Nierensteinereignisse bei 0,87 (95-%-KI: 0,70; 1,08). Die Rate der während der Doppelblindphase und in den ersten 6 Monaten des Verlängerungszeitraums beobachteten Ereignisse betrug 0,30 (95-%-KI: 0,17; 0,51) bzw. 0,23 (95-%-KI: 0,13; 0,43). Im Placebo-Arm lag die Rate der 12 Monate vor der Einwilligungserklärung gemeldeten Nierensteinereignisse bei 0,15 (95-%-KI: 0,07; 0,31) und die Rate der während der Doppelblindphase beobachteten Ereignisse betrug 0,18 (95-%-KI: 0,07; 0,48). Während der ersten 6 Monate der Lumasiranbehandlung im Verlängerungszeitraum wurde bei Patienten, die zuvor Placebo erhalten hatten, eine Rate von 0,05 (95-%-KI: 0,01; 0,32) beobachtet. Für Nephrokalzinose liegen Daten aus der 6monatigen Doppelblindphase vor. Von den 34 Patienten mit Ultraschallbefunden der Nieren bei Studienbeginn und in Monat 6 zeigten 3 von 22 Patienten der Lumasiran-Gruppe eine Verbesserung und 1 von 12 Patienten der Placebogruppe eine Verschlechterung der Nephrokalzinose. Die anderen mit Lumasiran (n = 19) oder Placebo (n = 11) behandelten Patienten zeigten keine Veränderung der Nephrokalzinose.
• +* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und am entsprechenden Zeitpunkt wurden beurteilt.
• +** Patienten erhielten für 6 Monate Placebo und danach eine Behandlung mit Lumasiran für 6 Monate.
• -Insgesamt 18 Patienten wurden in eine laufende, multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten (ILLUMINATE-B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten unter 6 Jahren mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten und normalem Serumkreatinin bei Patienten unter 12 Monaten. In der primären Interimsanalyse nach 6 Monaten, bei der ersten Dosis, wogen 3 Patienten weniger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kg und 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 51,4 Monate (Bereich von 4,0 bis 74,0 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 % waren weiss. Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,47 mmol/mmol.
• -In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72,0 % (95-%-KI: 66,4; 77,5) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert (gemittelt über die Monate 3 bis 6), den primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit einer raschen und anhaltenden Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert, die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE-A überein.
• +Insgesamt 18 Patienten wurden in eine laufende, multizentrische, einarmige Studie an PH1-Patienten (ILLUMINATE-B) aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten unter 6 Jahren mit einer eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten und normalem Serumkreatinin bei Patienten jünger als 12 Monate. In der primären Interimsanalyse nach 6 Monaten, bei der ersten Dosis, wogen 3 Patienten weniger als 10 kg, 12 Patienten 10 bis unter 20 kg und 3 Patienten mindestens 20 kg. Das mediane Alter der Patienten bei der ersten Dosis betrug 51,4 Monate (Bereich von 4,0 bis 74,0 Monate). 55,6 % der Patienten waren weiblich, und 88,9 % waren weiss. Der mediane Oxalat/Kreatinin-Quotient im Spontanurin betrug zu Studienbeginn 0,47 mmol/mmol.
• +In Monat 6 erreichten mit Lumasiran behandelte Patienten eine Reduktion von 72,0 % (95-%-KI: 66,4; 77,5) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin gegenüber dem Ausgangswert (gemittelt über die Monate 3 bis 6), dem primären Endpunkt der Studie. Lumasiran wurde mit einer raschen und anhaltenden Verringerung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (Abbildung 3) assoziiert, die in allen Gewichtsuntergruppen ähnlich ausfiel. Die prozentuale Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin blieb bei fortdauernder Behandlung mit Lumasiran bis Monat 12 erhalten und stimmte mit den Ergebnissen der Studie ILLUMINATE-A überein.
• -
• -Prozentuale Veränderung des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin (mmol/mmol) gegenüber dem Ausgangswert (image)
• - BL M1 M2 M3 M4 M5 M6
• - Termin
• - Anfängliche Gewichtsgruppe in ILLUMINATE-B - – -- – - < 10 kg -●- 10 bis < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg -----&#xF0DB;----- alle mit Lumasiran behandelten Patienten
• -Anzahl Patienten:
• - N = 3 3 3 3 3 3 3
• -● N = 12 12 12 12 12 12 12
• -▲ N = 3 3 3 3 3 3 3
• -&#xF0DB; N = 18 18 18 18 18 18 18
• -
• -
• -Neun Patienten erreichten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 1 Patient, der in Monat 6 eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatte.
• -Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) eine mittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) beobachtet. Die eGFR blieb während der 6monatigen Studienphase stabil. Zwei Nierensteinereignisse nach Studienbeginn wurden gemeldet, im Vergleich zu 4 Nierensteinereignissen bei 3 Patienten in der 12monatigen Phase vor der Einwilligungserklärung. 14 von 18 Patienten hatten bei Studienbeginn eine Nephrokalzinose. Ultraschallbefunde der Nieren nach dem 6. Monat zeigten bei 8 Patienten eine Verbesserung, darunter eine beidseitige Verbesserung bei 3 Patienten. Bei keinem der 18 Patienten kam es zu einer neu auftretenden oder sich verschlechternden Nephrokalzinose.
• +(image)
• +In Monat 6 erreichten neun von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 1 Patient, der eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatte. An Monat 12 erreichten zehn von 18 Patienten nahezu eine Normalisierung (≤ 1,5 × ULN), darunter 2 Patienten, die eine Normalisierung (≤ ULN) des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin erreicht hatten.
• +Darüber hinaus wurde von Studienbeginn bis Monat 6 (Durchschnitt aus Monat 3 bis Monat 6) eine mittlere Verringerung des Oxalats im Plasma von 31,7 % (95 %-KI: 23,9; 39,5) beobachtet. Während der primären Analysephase beobachtete verringerte Plasma-Oxalat-Spiegel blieben bei fortgeführter Behandlung mit Lumasiran erhalten. Die eGFR blieb bei allen Patienten bei fortgeführter Behandlung stabil.
• +Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 0,24 (95-%-KI: 0,09; 0,63), respektive 0,24 (95-%-KI: 0,06; 0,96). Die Ereignisrate von Monat 6 bis Monat 12 betrug 0,12 (95-%-KI: 0,02; 0,84).
• +Durch Nieren-Ultraschall beurteilte medulläre Nephrokalzinose-Ergebnisse in Monat 6 und Monat 12 verglichen mit dem Ausgangswert sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: ILLUMINATE-B: Patienten mit medullärer Nephrokalzinose in Monat 6 und Monat 12 verglichen mit dem Ausgangswert*
• +Zeitpunkt Verbesserung (n) Unverändert Verschlechterung
• +Monat 6 (n=18) 8 10 0
• +Monat 12 (n=17) 11 6 0
• +
• +* Patienten mit Nieren-Ultraschall an der Baseline und zu den relevanten Zeitpunkten wurden beurteilt.
• +ILLUMINATE-C
• +Gesamt wurden 21 Patienten mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 bei Patienten im Alter von mindestens 12 Monaten und mit erhöhtem Kreatinin im Serum bei Patienten unter 12 Monaten), einschließlich Patienten unter Hämodialyse, in eine laufende multizentrische einarmige Studie aufgenommen und mit Lumasiran behandelt. ILLUMINATE-C umfasste 2 Kohorten: In Kohorte A befanden sich 6 Patienten, die bei Aufnahme in die Studie keine Dialyse benötigten, und in Kohorte B befanden sich 15 Patienten, die dauerhaft mit Hämodialyse behandelt wurden. Die Patienten erhielten die empfohlene Dosierung von Lumarsiran basierend auf ihrem Körpergewicht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der ersten Dosis betrug 8,9 Jahre (Bereich 0 bis 59 Jahre), 57,1 % waren männlich und 76,2 % waren weiß. Bei Patienten in Kohorte A betrug der mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 57,94 µmol/l. Bei Patienten in Kohorte B betrug der mittlere Plasma-Oxalat-Spiegel 103,65 µmol/l.
• +Primärer Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats von der Baseline zu Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte A (N=6) und die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats vor der Dialyse von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) für Kohorte B (N=15).
• +Während der 6monatigen primären Analysephase wurde bei Patienten in beiden Kohorten bereits im ersten Monat eine Verringerung des Plasma-Oxalats beobachtet. Die prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalat-Spiegels von der Baseline bis Monat 6 (Durchschnitt von Monat 3 bis Monat 6) war für Kohorte A eine Veränderung des LS-Mittelwerts von -33,3 % (95-%-KI: -81,82, 15,16) und für Kohorte B eine Veränderung des LS-Mittelwerts von 42,4 % (95-%-KI: -50,71, -34,15).
• +Abbildung 4: ILLUMINATE-C: Prozentuale Veränderung des Plasma-Oxalats (µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert zu jedem Termin während der primären Analysephase
• +(image)
• +Die Ergebnisse werden als Mittelwert (± SEM) der prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert dargestellt.
• +Abkürzungen: BL = Ausgangswert (Baseline), M = Monat, SEM = Standardfehler des Mittelwerts (Standard Error of Mean).
• +Für Kohorte A ist der Ausgangswert definiert als Mittelwert aller Plasma-Oxalat-Proben, die vor der ersten Dosis Lumasiran entnommen wurden. Für Kohorte B ist der Ausgangswert definiert als die letzten vier Plasma-Oxalat-Proben vor Dialyse, die vor der ersten Dosis Lumasiran entnommen wurden. In Kohorte B werden nur Proben vor der Dialyse entnommene Proben verwendet.
• +In Kohorte A betrug die mittlere (SD) eGFR 19,85 (9,6) ml/min/1,73 m2 bei Baseline und 16,43 (9,8) ml/min/1,73 m2 in Monat 6.
• +Die Rate der Nierenstein-Ereignisse pro Personenjahr, die für Kohorte A in den 12 Monaten vor der Einwilligung und während der 6monatigen primären Analysephase berichtet wurden, betrug 3,20 (95-%-KI: 1,96; 5,22), respektive 1,48 (95-%-KI: 0,55; 3,92).
• -Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglycoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.
• +Es wurden keine Studien zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit leichter und vorübergehender Erhöhung des Gesamtbilirubins (Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN) zeigten eine vergleichbare Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und eine ähnliche Pharmakodynamik wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Literaturdaten ist die hepatische Expression des Asialoglykoprotein-Rezeptors – also des für die Aufnahme von Lumasiran verantwortlichen Rezeptors – bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vermindert. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass dies möglicherweise keinen Einfluss auf die Leberaufnahme oder die Pharmakodynamik bei therapeutischen Dosen hat. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmaexposition gegenüber Lumasiran und die Pharmakodynamik ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder die dialysepflichtig sind, liegen nur beschränkt klinische Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Bei dialysepflichtigen ESRD-Patienten innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 3- bis 7fach höheres Cmax und eine 2- bis 3,5fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe «Pharmakokinetik», Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Allerdings fallen die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze ab.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung waren die Plasmaexposition gegenüber Lumasiran vergelichbarmit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²) war Cmax ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; die AUC lag, basierend auf begrenzten Daten, 25 % höher. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder unter Dialyse (siehe «Pharmakokinetik»)innerhalb derselben Körpergewichtkategorie wurden vorübergehend ein 1,8- bis 3,6fach höheres Cmax und eine 1,6- bis 3,1fach höhere AUC0-Endwert beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Diese Anstiege waren vorübergehend, da die Plasmakonzentrationen, ähnlich wie bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung, innerhalb von 24–48 Stunden unter die Nachweisgrenze abfielen (siehe «Pharmakokinetik», Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge). Die Pharmakodynamik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), einschließlich ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) oder unter Dialyse war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -•Die Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind, aber für die Verabreichung notwendig sind sollten breitgehalten werden, darunter eine sterile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine 18-Gauge (G) Nadel, sowie eine 25G- bis 31G-Nadel.
• +•Die Materialien, die nicht in der Packung enthalten sind, aber für die Verabreichung notwendig sind sollten breitgehalten werden, darunter eine sterile Spritze (0,3 ml, 1 ml oder 3 ml), eine 18-Gauge (G)-Nadel, sowie eine 25-G- bis 31-G-Nadel.
• -August 2022
• +März 2023