• -Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 erfolgen (siehe Eigenschaften/Wirkungen). Zur Bestätigung von COVID-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT) Test bevorzugt. Auch wenn der Patient nach Beginn der Paxlovid-Behandlung aufgrund von schwerem oder kritischem COVID-19 hospitalisiert werden muss, wird empfohlen, im Ermessen des behandelnden Arztes, die 5-tägige Behandlung vollständig abzuschliessen.
• +Paxlovid sollte so schnell wie möglich nach einem positiven Virustest auf SARS-CoV-2 erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zur Bestätigung von COVID-19 wird ein Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT) Test bevorzugt. Auch wenn der Patient nach Beginn der Paxlovid-Behandlung aufgrund von schwerem oder kritischem COVID-19 hospitalisiert werden muss, wird empfohlen, im Ermessen des behandelnden Arztes, die 5-tägige Behandlung vollständig abzuschliessen.
• -Paxlovid soll bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Paxlovid soll bei Patienten mit schweren (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörungen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis. Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• -
• -Paxlovid soll bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease = ESRD) unter Hämodialyse] nicht angewendet werden (siehe «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen
• +Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.
• +Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• +Paxlovid soll bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung [eGFR <30 ml/min, einschliesslich Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (End Stage Renal Disease = ESRD) unter Hämodialyse] nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten, die eine Therapie mit Ritonavir oder Cobicistat erhalten (z.B. zur HIV-Behandlung), sollten die Therapie wie angezeigt fortsetzen.
• +Bei Patienten, die eine Therapie mit Ritonavir oder Cobicistat erhalten (z.B. zur HIV-Behandlung), sollte die Therapie wie angezeigt fortgesetzt werden.
• -Paxlovid kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden, da zurzeit keine entsprechenden Daten verfügbar sind.
• +Paxlovid kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und nicht gekaut, zerbrochen oder zerdrückt werden, da zurzeit keine entsprechenden Daten verfügbar sind.
• -Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können.
• -Die Therapie mit Paxlovid darf nicht unmittelbar nach dem Absetzen eines der folgenden Arzneimittel aufgenommen werden, da der Effekt des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors verzögert eintritt (siehe «Interaktionen»).
• -Bei den unten aufgelisteten Arzneimitteln handelt es sich um eine Orientierungshilfe, nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Paxlovid kontraindiziert sind.
• -·Analgetika: Pethidin, Piroxicam, Propoxyphen*
• +·Analgetika: Pethidin
• -·Onkologika: Neratinib, Venetoclax, Apalutamid
• -·Antiarrhythmika: Amiodaron, Bepridil*, Dronedaron, Encainid*, Flecanid*, Propafenon*, Chinidin*
• -·Antibiotika: Fusidinsäure, Rifampicin
• -·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• +·Antiarrhythmika: Amiodaron, Dronedaron, Encainid*, Flecainid, Propafenon, Chinidin*
• +·Antikoagulantien: Dabigatran
• -·Antipsychotika/ Neuroleptika: Lurasidon, Clozapin, Pimozid*, Quetiapin
• +·Antipsychotika/ Neuroleptika: Lurasidon, Pimozid*, Quetiapin
• +·Arzneimittel gegen benigne Prostatahyperplasie: Silodosin
• +·Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel: Eplerenon, Ivabradin
• +
• -·Pflanzliche Zubereitungen: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• +·Immunsuppressiva: Voclosporin*
• -·PDE5 Inhibitoren: Avanafil, Sildenafil, Vardenafil
• -·Sedativa/Hypnotika: Clorazepat*, Diazepam, Estazolam*, Flurazepam, oral angewendetes Midazolam und Triazolam
• +·Migränearzneimittel: Eletriptan, Ubrogepant*
• +·Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten: Finerenon
• +·Opioidantagonisten: Naloxegol
• +·PDE5-Inhibitoren: Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
• +·Sedativa/Hypnotika: Clorazepat*, Diazepam, Estazolam*, Flurazepam, Triazolam, oral angewendetes Midazolam
• +·Serotonin-Rezeptor 1A-Agonisten/Serotonin-Rezeptor 2A-Antagonisten: Flibanserin*
• +·Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten: Tolvaptan
• +* in der Schweiz nicht zugelassen
• +Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können. Die Therapie mit Paxlovid darf nicht unmittelbar nach dem Absetzen eines der folgenden Arzneimittel aufgenommen werden, da die Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors verzögert nachlässt (siehe «Interaktionen»).
• +Für die Festlegung des geeigneten Zeitpunkts für den Beginn einer Paxlovid-Behandlung sollte ein multidisziplinärer Ansatz (z.B. unter Einbeziehung von Ärzten und Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden, wobei die verzögert nachlassende Wirkung des kürzlich abgesetzten CYP3A-Induktors und die Notwendigkeit, die Paxlovid-Behandlung innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn zu initiieren, zu berücksichtigen sind.
• +·Onkologika: Neratinib, Venetoclax, Apalutamid
• +·Antibiotika: Fusidinsäure, Rifampicin, Rifapentin*
• +·Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon
• +·Potentiatoren des Transmembran-Leitfähigkeitsreglers bei zystischer Fibrose: Lumacaftor/Ivacaftor
• +·Pflanzliche Zubereitungen: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• +Bei den oben und unter «Interaktionen» aufgelisteten Arzneimitteln handelt es sich um eine Orientierungshilfe, nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Paxlovid kontraindiziert sind.
• -In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• +In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte, während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• +Gleichzeitige Verabreichung von Paxlovid mit Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren
• +Eine multidisziplinäre Gruppe (z.B. mit Ärzten, Spezialisten für Immunsuppressionstherapien und/oder Spezialisten für klinische Pharmakologie) muss konsultiert werden, um die Komplexität dieser gleichzeitigen Verabreichung zu handhaben, indem die Serumkonzentration des Immunsuppressivums genau und regelmässig überwacht und die Dosis des Immunsuppressivums gemäss den neuesten Richtlinien angepasst wird (siehe «Interaktionen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Anaphylaxie, Überempfindlichkeitsreaktionen und schwere Hautreaktionen (einschliesslich Toxischer Epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom) wurden für Paxlovid gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten von Symptomen einer klinisch relevanten Überempfindlichkeitsreaktion bzw. Anaphylaxie ist Paxlovid sofort abzusetzen und eine geeignete Medikation und/oder unterstützende Behandlung zu initiieren.
• +
• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• -
• -
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen.
• +Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• +Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• -Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein starker CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• -Als konservative Massnahme sollten die Wechselwirkungen, welche Ritonavir bei chronischer HIV-Infektion (600 mg BID bei ursprünglicher Verwendung als antiretrovirales Mittel und 100 mg BID bei der derzeitigen Verwendung als pharmakokinetischer Verstärker mit aniretroviralen Mitteln) betreffen, auch für Paxlovid gelten. Künftige Untersuchungen ermöglichen es eventuell, die Empfehlungen zu Arzneimittelwechselwirkungen an die 5-tägige Behandlungsdauer von Paxlovid anzupassen.
• +Als konservative Massnahme sollten die Wechselwirkungen, welche Ritonavir bei chronischer HIV-Infektion (600 mg BID bei ursprünglicher Verwendung als antiretrovirales Mittel und 100 mg BID bei der derzeitigen Verwendung als pharmakokinetischer Verstärker mit antiretroviralen Mitteln) betreffen, auch für Paxlovid gelten. Künftige Untersuchungen ermöglichen es eventuell, die Empfehlungen zu Arzneimittelwechselwirkungen an die 5-tägige Behandlungsdauer von Paxlovid anzupassen.
• + ↑Tamsulosin Gleichzeitige Anwendung vermeiden.
• +
• - ↑Pethidin, ↑Piroxicam, ↑Propoxyphen* Erhöhte Plasmakonzentrationen von Norpethidin, Piroxicam und Propoxyphen können zu einer schweren Atemdepression oder hämatologischen Abweichungen führen und sind darum kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Fentanyl Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Fentanyl erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird.
• - ↓Methadon (36%, 38%) Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, kann aufgrund der Induktion der Glucuronidierung eine höhere Methadondosis erforderlich sein. Eine Dosisanpassung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten auf die Methadontherapie erwogen werden.
• + ↓Pethidin (62%, 59%), ↑Norpethidin-Metabolit (47%, 87%) Die Einnahme von Pethidin und Ritonavir ist aufgrund der erhöhten Konzentrationen des Metaboliten Norpethidin, der sowohl analgetische als auch ZNS-stimulierende Wirkung hat, kontraindiziert. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Norpethidin können das Risiko von ZNS-Effekten, z.B. Krampfanfällen, erhöhen (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↓Piroxicam Erniedrigte Piroxicam Exposition durch Paxlovid bedingte Induktion von CYP2C9.
• + ↑Fentanyl, ↑Hydrocodon*, ↑Oxycodon, ↑Meperidin* Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Fentanyl erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen (einschliesslich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Fentanyl, Hydrocodon, Oxycodon oder Meperidin gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte eine Dosisreduzierung des narkotischen Analgetikums in Betracht gezogen und die Patienten in regelmässigen Abständen engmaschig überwacht werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation des jeweiligen Wirkstoffs.
• + ↓Methadon (36%, 38%) Methadon-Patienten sind auf Anzeichen von Entzugserscheinungen zu überwachen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, kann aufgrund der Induktion der Glucuronidierung eine höhere Methadondosis erforderlich sein. Eine Dosisanpassung sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten auf die Methadontherapie erwogen werden.
• -Antiarrhythmika ↑Amiodaron, ↑Bepridil*, ↑Dronedaron, ↑Encainid*, ↑Flecainid*, ↑Propafenon*, ↑Chinidin* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Quinidin und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Digoxin Diese Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Veränderung des P-gp-vermittelten Digoxin-Effluxes durch Ritonavir zurückzuführen, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird.
• +Antiarrhythmika ↑Amiodaron, ↑Dronedaron, ↑Encainid*, ↑Flecainid, ↑Propafenon, ↑Chinidin* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Amiodaron, Dronedaron, Encainid, Flecainid, Propafenon und Chinidin und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Disopyramid*, ↑Lidocain (systemisch) Es ist Vorsicht geboten; bei Antiarrhythmika wird empfohlen, die therapeutische Konzentration zu überwachen, falls verfügbar.
• + ↑Digoxin Diese Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Veränderung des P-gp-vermittelten Digoxin-Effluxes durch Ritonavir zurückzuführen, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Digoxin-Serumspiegel sind entsprechend zu überwachen. Weitere Informationen siehe Fachinformation des Digoxin-Produkts.
• -Onkologika ↑Afatinib Die Serumkonzentrationen können aufgrund des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Das Ausmass des Anstiegs von AUC und Cmax hängt vom Zeitpunkt der Verabreichung von Ritonavir ab. Bei der Verabreichung von Afatinib mit Paxlovid ist Vorsicht geboten (siehe Fachinformation von Afatinib). Überwachung auf Nebenwirkungen von Afatinib.
• +Onkologika ↑Afatinib Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und der akuten P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Das Ausmass des Anstiegs von AUC und Cmax hängt vom Zeitpunkt der Verabreichung von Ritonavir ab. Bei der Verabreichung von Afatinib mit Paxlovid ist Vorsicht geboten (siehe Fachinformation von Afatinib). Überwachung auf Nebenwirkungen von Afatinib.
• - ↑Apalutamid Apalutamid ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Apalutamid ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)
• + ↑Apalutamid Apalutamid ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Apalutamid ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Encorafenib Die Serumkonzentrationen von Encorafenib können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was das Risiko von Toxizität, einschliesslich des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wie QT-Intervall-Verlängerungen, erhöhen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib und Ritonavir sollte vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und Ritonavir verwendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig auf ihre Sicherheit überwacht werden.
• + ↑Encorafenib ↑Ivosidenib* Die Serumkonzentrationen von Encorafenib oder Ivosidenib können bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was das Risiko von Toxizität, einschliesslich des Risikos schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wie QT-Intervall-Verlängerungen, erhöhen kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Encorafenib oder Ivosidenib und Ritonavir sollte vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt und Ritonavir verwendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig auf ihre Sicherheit überwacht werden.
• - ↑Vorapaxar Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Vorapaxar mit Paxlovid wird nicht empfohlen (die Produktinformation von Vorapaxar ist zu beachten).
• + ↑Dabigatran b (94%, 133%) Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Dabigatran ist kontraindiziert.
• + ↑Apixaban Die gleichzeitige Verabreichung von P-gp- und starken CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Blutspiegel von Apixaban und erhöht das Blutungsrisiko. Die Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Apixaban mit P-gp und starken CYP3A4-Inhibitoren hängen von der Apixaban-Dosis ab. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Apixaban.
• + ↑Vorapaxar* Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Vorapaxar mit Paxlovid ist zu vermeiden.
• -Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Carbamazepin, Phenobarbital, und Phenytoin sind ein starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir und Ritonavir und einem möglichen Verlust der virologischen Reaktion führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital, bzw. Phenytoin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↓Divalproex, ↓Lamotrigin, ↓Phenytoin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die Glucuronidierung und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Phenytoin kann die Serumspiegel von Ritonavir verringern.
• +Antikonvulsiva Carbamazepina, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon sind starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir und Ritonavir und einem möglichen Verlust der virologischen Reaktion führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↓Divalproex, ↓Lamotrigin, ↓Phenytoin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, induziert die Oxidation durch CYP2C9 und die Glucuronidierung und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Antikonvulsiva verringern. Eine sorgfältige Überwachung der Serumspiegel oder der therapeutischen Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Ritonavir verabreicht werden. Phenytoin kann die Serumspiegel von Ritonavir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid und Phenytoin ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + Clonazepam Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clonazepam kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein; eine klinische Überwachung wird empfohlen.
• -Antihistaminika ↑Astemizol* ↑Terfenadin* Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch erhöhtes Risiko von schweren Herzrhythmusstörungen durch diese Wirkstoffe; die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Antihistaminika ↑Astemizol*, ↑Terfenadin* Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol und Terfenadin. Dadurch erhöhtes Risiko von schweren Herzrhythmusstörungen durch diese Wirkstoffe; die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antiinfektiva ↑Rifabutin (4-fach, 2.5-fach) ↑25-O-desacetyl Rifabutin Metabolit (38-fach, 16-fach) Aufgrund des starken Anstiegs der AUC von Rifabutin, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker eine Reduzierung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg dreimal pro Woche angezeigt sein.
• +Antiinfektiva ↑Rifabutin (4-fach, 2.5-fach), ↑25-O-desacetyl Rifabutin Metabolit (38-fach, 16-fach) Aufgrund des starken Anstiegs der AUC von Rifabutin, kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker eine Reduzierung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg dreimal pro Woche angezeigt sein.
• - ↑Itraconazola, ↑Erythromycin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Erythromycin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Erythromycin oder Itraconazol zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
• + ↑Itraconazola, ↑Erythromycin Itraconazol erhöht die AUC und Cmax von Nirmatrelvir um 39%, bzw. 19%. Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Itraconazol und Erythromycin erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Erythromycin oder Itraconazol zusammen mit Ritonavir verabreicht wird.
• - ↑Bedaquilin Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir allein. Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-Nebenwirkungen sollte eine gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Verabreichung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Häufigere Elektrokardiogramm-Kontrollen und die Überwachung der Transaminasen werden empfohlen (siehe Fachinformation Bedaquilin)
• + ↑Bedaquilin Es gibt keine Interaktionsstudie mit Ritonavir allein. Aufgrund des Risikos von Bedaquilin-Nebenwirkungen sollte eine gleichzeitige Verabreichung vermieden werden. Wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, muss die gleichzeitige Verabreichung von Bedaquilin mit Ritonavir mit Vorsicht erfolgen. Häufigere Elektrokardiogramm-Kontrollen und die Überwachung der Transaminasen werden empfohlen (siehe Fachinformation Bedaquilin).
• - Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + Rifampicin/Rifapentin* Rifampicin und Rifapentin sind starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifapentin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Anti-HCV-Arzneimittel ↑Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung von P-gp, BCRP und OATP1B durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Paxlovid wird aufgrund eines erhöhten Risikos von ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einer erhöhten Glecaprevir-Exposition nicht empfohlen.
• -Antipsychotika ↑Clozapin, ↑Pimozid* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clozapin oder Pimozid und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Atazanavir, ↑Darunavir, ↑Nevirapin, ↑Tipranavir, ↑Bictegravir/↔Emtricitabin/ ↑Tenofovir Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation der Anti-HIV-Arzneimittel. Ritonavir kann die Plasmakonzentrationen von Bictegravir durch CYP3A-Inhibition signifikant erhöhen. Es wird erwartet, dass Ritonavir die Resorption von Tenofoviralafenamid durch Inhibition von P-gp erhöht, wodurch sich die systemische Konzentration von Tenofovir erhöht.
• +Anti-HCV-Arzneimittel ↑Glecaprevir/Pibrentasvir Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung von P-gp, BCRP und OATP1B durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Glecaprevir/Pibrentasvir und Paxlovid ist aufgrund eines erhöhten Risikos von ALT-Erhöhungen in Verbindung mit einer erhöhten Glecaprevir-Exposition zu vermeiden.
• + ↑Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir Die Serumkonzentrationen sind möglicherweise aufgrund der OATP1BI-nhibition durch Ritonavir erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Paxlovid wird nicht empfohlen. Für weitere Informationen siehe Fachinformation von Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir.
• +Antipsychotika
• + ↑Pimozide* Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Pimozid und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Clozapin Angesichts des Risikos eines erheblichen Anstiegs der Clozapin-Exposition und der damit verbundenen unerwünschten Ereignissen, sollte die gleichzeitige Verabreichung nicht erfolgen, ausser ein multidisziplinärer Rat wird eingeholt, um die Koadministration sicher zu begleiten.
• +
• -Langwirksame β2-Sympathomimetika ↑Salmeterol Ritonavir hemmt CYP3A4, so dass ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol zu erwarten ist. Daher wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
• -Kalziumkanalblocker ↑Amlodipin, ↑Diltiazem, ↑Nifedipin Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalantagonisten erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
• -Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ↑Bosentan Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ritonavir kann die maximale Bosentan-Konzentration (Cmax) und AUC im Steady-State erhöhen.
• - ↑Riociguat Die Serumkonzentrationen können aufgrund der CYP3A- und P-gp-Hemmung durch Ritonavir erhöht sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat mit Paxlovid wird nicht empfohlen (siehe Riociguat Fachinformation).
• -Ergotaminderivate ↑Dihydroergotamin*, ↑Ergometrin*, ↑Ergotamin, ↑Methylergometrin Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ergotamin-Derivaten und ist daher kontraindiziert (siehe Kontraindikationen»)
• +Langwirksame β2-Sympathomimetika ↑Salmeterol Ritonavir hemmt CYP3A4, so dass ein deutlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Salmeterol zu erwarten ist. Daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid zu vermeiden.
• +Arzneimittel gegen benigne Prostatahyperplasie ↑Silodosin Wegen möglicher posturaler Hypotonie ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kalziumkanalblocker ↑Amlodipin, ↑Diltiazem, ↑Felodipin, ↑Nicardipin, ↑Nifedipin, ↑Verapamil Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Kalziumkanalantagonisten erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
• + Lercanidipin Die gemeinsame Verabreichung von Paxlovid und Lercanidipin sollte vermieden werden.
• +Kardiovaskulär wirksame Arzneimittel ↑Aliskerin Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
• + ↑Eplerenon Die gleichzeitige Verabreichung mit Eplerenon ist wegen der Gefahr einer Hyperkaliämie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Ivabradin Die gleichzeitige Verabreichung mit Ivabradin ist aufgrund des Potenzials für Bradykardie oder Erregungsleitungsstörungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Ticagrelor, ↑Vorapaxar*, ↓Clopidogrel, aktiver Clopidogrel-Metabolite Die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid ist zu vermeiden.
• + ↑Cilostazol* Eine Dosisanpassung von Cilostazol wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Cilostazol.
• +Vorwiegend über CYP3A metabolisierte Kortikosteroide ↑Betamethason, ↑Budesonid, ↑Ciclesonid, ↑Dexamethason, ↑Fluticasone, ↑Methylprednisolon, ↑Mometason, ↑Triamcinolon Die gleichzeitige Verabreichung mit Kortikosteroiden (alle Verabreichungswege), deren Exposition durch starke CYP3A-Inhibitoren signifikant erhöht wird, kann das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko eines Cushing-Syndroms und einer Nebennierensuppression bei kurzfristiger Einnahme eines starken CYP3A4-Hemmers ist jedoch gering. Alternative Kortikosteroide wie Beclomethason, Prednison und Prednisolon sollten in Betracht gezogen werden.
• +Potentiatoren des Transmembran-Leitfähigkeitsreglers bei zystischer Fibrose Lumacaftor/Ivacaftor Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des möglichen Verlusts der virologischen Reaktion und möglicher Resistenz kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Ivacaftor, ↑Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor, ↑Tezacaftor/Ivacaftor Reduzierung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid. Weitere Informationen siehe jeweilige Fachinformation.
• +Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4)-Inhibitoren ↑Saxagliptin Eine Dosisanpassung von Saxagliptin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Saxagliptin.
• +Endothelin-Rezeptor-Antagonisten ↑Bosentan Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ritonavir kann die maximale Bosentan-Konzentration (Cmax) und AUC im Steady-State erhöhen. Die Einnahme von Bosentan muss mindestens 36 h vor Beginn der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Bosentan.
• +Ergotaminderivate ↑Dihydroergotamin*, ↑Ergometrin*, ↑Ergotamin, ↑Methylergometrin Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Ergotamin-Derivaten und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten: wegen des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nirmatrelvir 2 und Ritonavir ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ↑Atorvastatin, ↑Fluvastatin, ↑Lovastatin*, ↑Pravastatin, ↑Rosuvastatin, ↑Simvastatin HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die in hohem Masse vom CYP3A-Stoffwechsel abhängig sind, wie Lovastatin und Simvastatin, werden voraussichtlich deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen, wenn sie zusammen mit Ritonavir als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht werden. Da erhöhte Konzentrationen von Lovastatin und Simvastatin die Patienten für Myopathien, einschliesslich Rhabdomyolyse, prädisponieren können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger abhängig von CYP3A. Obwohl die Ausscheidung von Rosuvastatin nicht von CYP3A abhängig ist, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir über eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar, könnte aber das Ergebnis einer Transporterhemmung sein. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, sollten die niedrigstmöglichen Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht werden. Der Metabolismus von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig, und es sind keine Wechselwirkungen mit Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
• -Hormonelle Kontrazeptiva ↓Ethinylestradiol (40%, 32%) Es sollte zur Empfängnisverhütung eine Barriere-Methode oder ein nicht hormonelles Kontrazeptivum in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir, in Dosierungen als antiretrovirales Mittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik, gemeinsam mit Ethinylestradiol verabreicht wird. Ritonavir kann das Blutungsverhalten ändern und reduziert die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva.
• -Immunosuppressiva ↑Cyclosporin ↑Tacrolimus ↑Everolimus Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A4 und kann daher die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin, Tacrolimus oder Everolimus erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn diese Medikamente gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht werden.
• -Lipidmodifizierende Wirkstoffe ↑Lomitapid* CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke Inhibitoren die Exposition um das 27-Fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir ist eine Erhöhung der Lomitapid-Konzentration zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Produktinformation von Lomitapid) (siehe «Kontraindikationen»).
• -Phosphodiesterase (PDE5) Inhibitoren ↑Avanafil (13-fach, 2.4-fach) Die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Sildenafil (11-fach, 4-fach) Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion mit Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht wird, sollte mit Vorsicht erfolgen und in keinem Fall sollte die Sildenafil-Dosis 25 mg in 48 Stunden überschreiten. Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Paxlovid ist bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Tadalafil (124%, ↔) Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion mit Ritonavir, das als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker dosiert wird, sollte mit Vorsicht in reduzierten Dosen von nicht mehr als 10 mg Tadalafil alle 72 Stunden mit verstärkter Überwachung auf unerwünschte Wirkungen erfolgen.
• - ↑Vardenafil (49-fach, 13-fach Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Sedativa/Hypnotika ↑Clorazepat*, ↑Diazepam, ↑Estazolam*, ↑Flurazepam, Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Oral und parenteral angewendetes Midazolam Midazolam wird in hohem Mass durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung mit Paxlovid kann einen starken Anstieg der Midazolam-Konzentration verursachen. Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam bei oraler Verabreichung von Midazolam deutlich höher sind. Daher sollte Paxlovid nicht zusammen mit oral verabreichtem Midazolam verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»), während bei der gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid und parenteralem Midazolam Vorsicht geboten ist. Daten aus der gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3-4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Wenn Paxlovid zusammen mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder einer ähnlichen Einrichtung geschehen, die eine engmaschige klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung gewährleistet. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
• +Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten: wegen des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nirmatrelvir und Ritonavir ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ↑Lovastatin*, ↑Simvastatin HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die in hohem Masse vom CYP3A-Stoffwechsel abhängig sind, wie Lovastatin und Simvastatin, werden voraussichtlich deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen, wenn sie zusammen mit Ritonavir als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker verabreicht werden. Da erhöhte Konzentrationen von Lovastatin und Simvastatin die Patienten für Myopathien, einschliesslich Rhabdomyolyse, prädisponieren können, ist die Kombination dieser Arzneimittel mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Lovastatin und Simvastatin sind mindestens 12 h vor Beginn der Behandlung mit Paxlovid, während der 5 Tage Behandlung mit Paxlovid und für 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid abzusetzen.
• + ↑Atorvastatin, ↑Rosuvastatin Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger abhängig von CYP3A. Obwohl die Ausscheidung von Rosuvastatin nicht von CYP3A abhängig ist, wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir über eine erhöhte Rosuvastatin-Exposition berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht klar, könnte aber das Ergebnis einer Transporterhemmung sein. Wenn Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel eingesetzt wird, sollten die niedrigstmöglichen Dosen von Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht werden. Die Einnahme von Atorvastatin und Rosuvastatin muss vor Beginn sowie nach Abschluss der Paxlovid-Therapie nicht abgesetzt werden.
• + ↑Fluvastatin, ↑Pravastatin Der Metabolismus von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von CYP3A abhängig, und es sind keine Wechselwirkungen mit Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
• +Hormonelle Kontrazeptiva ↓Ethinylestradiol (40%, 32%) Während der 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid und bis zu einem Menstruationszyklus nach Absetzen von Paxlovid sollte zur Empfängnisverhütung eine Barriere-Methode oder ein nicht hormonelles Kontrazeptivum in Betracht gezogen werden, wenn Ritonavir, in Dosierungen als antiretrovirales Mittel oder zur Verbesserung der Pharmakokinetik, gemeinsam mit Ethinylestradiol verabreicht wird. Ritonavir kann das Blutungsverhalten ändern und reduziert die Wirksamkeit östrogenhaltiger Kontrazeptiva.
• +Immunosuppressiva Calcineurin-Inhibitoren: ↑Cyclosporin, ↑Tacrolimus Die gleichzeitige Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren während der Behandlung mit Paxlovid sollte vermieden werden.
• + mTOR- Inhibitoren: ↑Everolimus, ↑Sirolimus Falls dies nicht möglich ist, werden während und nach der Behandlung mit Paxlovid eine Dosisanpassung des Immunsuppressivums sowie eine engmaschige und regelmässige Überwachung der Immunsuppressivum-Konzentrationen und der immunsuppressivum-assoziierten unerwünschten Wirkungen empfohlen. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation des jeweiligen Immunsuppressivums und in den neuesten Therapierichtlinien. Lassen Sie sich von einer multidisziplinären Expertengruppe beraten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + ↑Voclosporin* Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für akute und/oder chronische Nephrotoxizität kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Janus-Kinase (JAK) Inhibitoren ↑Tofacitinib Eine Dosisanpassung von Tofacitinib wird empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Tofacitinib.
• + ↑Upadacitinib Die Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Upadacitinib mit Paxlovid hängen von der jeweiligen Indikation von Upadacitinib ab. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Upadacitinib.
• +Lipidmodifizierende Wirkstoffe ↑Lomitapid* CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Exposition von Lomitapid, wobei starke Inhibitoren die Exposition um das 27-Fache erhöhen. Aufgrund der CYP3A-Hemmung durch Ritonavir ist eine Erhöhung der Lomitapid-Konzentration zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Lomitapid ist wegen des Potenzials für Hepatotoxizität und gastrointestinale Nebenwirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Migränearzneimittel ↑Eletriptan Die gleichzeitige Verabreichung von Eletriptan innerhalb von mindestens 72 h nach der Einnahme von Paxlovid ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, einschliesslich kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ereignisse, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Rimegepant Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.
• + ↑Ubrogepant* Die gleichzeitige Verabreichung von Ubrogepant ist aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Mineralkortikoid-Rezeptor-Antagonisten ↑Finerenon Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, einschliesslich Hyperkaliämie, Hypotonie und Hyponatriämie (siehe «Kontraindikationen»).
• +Muscarin-Rezeptor-Antagonisten ↑Darifenacin Die Tagesdosis von Darifenacin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid 7.5 mg nicht überschreiten. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Darifenacin.
• + ↑Solifenacin Die Tagesdosis von Solifenacin sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Paxlovid 5 mg nicht überschreiten. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Solifenacin.
• +Neuropsychiatric agents ↑Suvorexant* Die gleichzeitige Anwendung von Suvorexant ist zu vermeiden.
• + ↑Aripiprazol*, ↑Brexpiprazol*, ↑Cariprazin, ↑Iloperidon*, ↑Lumateperon*, ↑Pimavanserin* Eine Dosisanpassung von Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Iloperidon, Lumateperon und Pimavanserin wird empfohlen. Weitere Informationen siehe jeweilige Produktinformation.
• +Opioid antagonists ↑Naloxegol Die gleichzeitige Verabreichung ist aufgrund des Potenzials für Opioid-Entzugssymptome kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Phosphodiesterase (PDE5) Inhibitoren ↑Avanafil (13-fach, 2.4-fach) Da ein sicheres und wirksames Dosierungsschema für Avanafil noch nicht etabliert wurde, ist die gleichzeitige Anwendung von Avanafil mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Riociguat Die Serumkonzentrationen können aufgrund der Hemmung von CYP3A und P-gp durch Ritonavir erhöht sein. Eine Dosisanpassung wird für Riociguat empfohlen. Weitere Informationen siehe Fachinformation von Riociguat.
• + ↑Sildenafil (11-fach, 4-fach) Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Tadalafil (124%, ↔) Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Vardenafil (49-fach, 13-fach) Die gleichzeitige Anwendung von Vardenafil mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Sedativa/Hypnotika ↑Clorazepat*, ↑Diazepam, ↑Estazolam*, ↑Flurazepam Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir führt wahrscheinlich zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clorazepat, Diazepam, Estazolam und Flurazepam und ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + ↑Buspiron*, ↑Zolpidem (28%, 22%) Eine Dosisreduzierung sowie eine Überwachung auf unerwünschte Ereignisse kann für diese Medikamente erforderlich sein, wenn sie zusammen mit Paxlovid verabreicht werden.
• + ↑Oral (1330%, 268%) und parenteral angewendetes Midazolam b Midazolam wird in hohem Mass durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Verabreichung mit Paxlovid kann einen starken Anstieg der Midazolam-Konzentration verursachen. Es ist zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam bei oraler Verabreichung von Midazolam deutlich höher sind. Daher sollte Paxlovid nicht zusammen mit oral verabreichtem Midazolam verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»), während bei der gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid und parenteralem Midazolam Vorsicht geboten ist. Daten aus der gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3-4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Wenn Paxlovid zusammen mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies auf einer Intensivstation oder einer ähnlichen Einrichtung geschehen, die eine engmaschige klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management im Falle einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung gewährleistet. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
• - ↓Pethidin (62%, 59%), ↑Norpethidin Metabolit (47%, 87%) Die Anwendung von Pethidin und Ritonavir ist aufgrund der erhöhten Konzentrationen des Metaboliten Norpethidin, der sowohl analgetische als auch ZNS-stimulierende Wirkung hat, kontraindiziert. Erhöhte Norpethidin-Konzentrationen können das Risiko von ZNS-Effekten (z.B. Krampfanfällen) erhöhen (siehe «Kontraindikationen»).
• - ↑Buspiron Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Buspiron erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Buspiron gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird.
• -Schlafmittel ↑Zolpidem (28%, 22%) Die gleichzeitige Verabreichung von Zolpidem und Ritonavir kann unter sorgfältiger Überwachung auf übermässige sedierende Wirkungen erfolgen.
• +Serotonin-Rezeptor 1A-Agonisten/Serotonin-Rezeptor 2A-Antagonisten ↑Flibanserin* Die gleichzeitige Verabreichung ist kontraindiziert aufgrund des Potenzials für Hypotonie, Synkope und ZNS-Depression (siehe «Kontraindikationen»).
• -Steroide Inhaliertes, injizierbares oder intranasal angewandtes Fluticasonpropionat, Budesonid, Triamcinolon Systemische Kortikosteroidwirkungen, einschliesslich Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression (die Plasmakortisolspiegel wurden um 86% gesenkt), wurden bei Patienten berichtet, die Ritonavir und inhalatives oder intranasales Fluticasonpropionat erhielten; ähnliche Wirkungen könnten auch bei anderen Kortikosteroiden auftreten, die durch CYP3A metabolisiert werden, z.B. Budesonid und Triamcinolon. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir als antiretrovirales Mittel oder als pharmakokinetischer Verstärker und diesen Glukokortikoiden nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen. Eine Dosisreduzierung des Glukokortikoids sollte in Erwägung gezogen werden, wobei die lokalen und systemischen Wirkungen engmaschig überwacht werden sollten, oder ein Wechsel zu einem Glukokortikoid, das kein Substrat für CYP3A4 ist (z.B. Beclomethason). Ausserdem kann bei Absetzen von Glukokortikoiden eine schrittweise Dosisreduzierung über einen längeren Zeitraum erforderlich sein.
• - ↑Dexamethason Ritonavir, das als pharmakokinetischer Verstärker oder als antiretrovirales Mittel verabreicht wird, hemmt CYP3A und dürfte daher die Plasmakonzentrationen von Dexamethason erhöhen. Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen wird empfohlen, wenn Dexamethason gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird.
• - ↑Prednisolon (28%, 9%) Bei gleichzeitiger Verabreichung von Prednisolon mit Ritonavir wird eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen und unerwünschten Wirkungen empfohlen. Die AUC des Metaboliten Prednisolon stieg nach 4 bzw. 14 Tagen Ritonavir um 37 bzw. 28% an.
• -Abkürzungen: ATL=Alanin Aminotransferase * in der Schweiz nicht zugelassen.
• +Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten ↑Tolvaptan Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert wegen möglicher Dehydratation, Hypovolämie und Hyperkaliämie (siehe «Kontraindikationen»).
• +Abkürzungen: ATL=Alanin Aminotransferase * in der Schweiz nicht zugelassen, a siehe «Interaktionen» Tabelle 2, b siehe «Interaktionen» Tabelle 3.
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Verhältnis (in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel/alleine) der pharmakokinetischen Parameter von Nirmatrelvir (90%-KI); kein Effekt = 100
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUCa
• -Carbamazepinb 300 mg zweimal täglich (16 Dosen) 300 mg/100 mg zweimal täglich (5 Dosen) 9 56.82 (47.04; 68.62) 44.50 (33.77; 58.65)
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Prozentuales Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter von Nirmatrelvira (90%-KI); kein Effekt = 100
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUCb
• +Carbamazepinc 300 mg zweimal täglich (16 Dosen) 300 mg/100 mg einmal täglich (2 Dosen) 10 56.82 (47.04; 68.62) 44.50 (33.77; 58.65)
• -Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax=maximale Plasmakonzentration a Für Carbamazepin: AUC=AUCinf, für Itraconazol: AUC=AUCtau b Dosistitration von Carbamazepin bis 300 mg zweimal täglich an Tag 8 bis Tag 15 (z.B. 100 mg zweimal täglich an Tag 1 bis Tag 3 und 200 mg zweimal täglich an Tag 4 bis Tag 7)
• +Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax= beobachtete maximale Plasmakonzentration. a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Carbamazepin oder Itraconazol in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Nirmatrelvir/Ritonavir allein). b Für Carbamazepin: AUC=AUCinf, für Itraconazol: AUC=AUCtau c Dosistitration von Carbamazepin bis 300 mg zweimal täglich an Tag 8 bis Tag 15 (z.B. 100 mg zweimal täglich an Tag 1 bis Tag 3 und 200 mg zweimal täglich an Tag 4 bis Tag 7)
• +
• +Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Paxlovid mit Midazolam (CYP3A4-Substrat) oder Dabigatran (P-gp-Substrat) auf die AUC und Cmax von Midazolam bzw. Dabigatran sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Auswirkung von Nirmatrelvir/Ritonavir auf die Pharmakokinetik des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Prozentuales Verhältnis a von Test/Referenz der geometrischen Mittelwerte (90%-KI); kein Effekt = 100
• +Gleichzeitig verabreicht Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUC b
• +Midazolam c 2 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (9 Dosen) b 10 368.33 (318.91, 425.41) 1430.02 (1204.54, 1697.71)
• +Dabigatran c 75 mg (1 Dosis) 300 mg/100 mg zweimal täglich (4 Dosen) b 24 233.06 (172.14, 315.54) 194.47 (155.29, 243.55)
• +Abkürzungen: AUC=Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, KI = Konfidenzintervall, Cmax=maximale Plasmakonzentration a Prozentuales Verhältnis von Test (d.h. Midazolam oder Dabigatran in Kombination mit Nirmatrelvir/Ritonavir)/Referenz (d.h. Midazolam oder Dabigatran allein). b AUC=AUCinf für beide Midazolam und Dabigatran. c Für Midazolam, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Midazolam, Referenz=Midazolam. Midazolam ist ein CYP3A4-Index-Substrat. Für Dabigatran, Test= Nirmatrelvir/Ritonavir plus Dabigatran, Referenz=Dabigatran. Dabigatran ist ein P-gp-Index-Substrat.
• +
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an Ratten- und Kaninchen zeigten sich bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen von Nirmatrelvir auf die fötale Morphologie oder die embryofötale Lebensfähigkeit, obwohl bei Kaninchen ein geringeres fötales Körpergewicht beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen nur in begrenztem Umfang Daten zur Anwendung von Paxlovid bei Schwangeren vor.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an Ratten- und Kaninchen zeigten sich bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen von Nirmatrelvir auf die fötale Morphologie oder die embryofötale Lebensfähigkeit, obwohl bei Kaninchen ein geringeres fötales Körpergewicht beobachtet wurde. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen von Nirmatrelvir festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Sicherheit von Paxlovid basiert auf den Daten der Studie C4671005 (EPIC-HR), einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie mit erwachsenen Teilnehmern ohne Krankenhausaufenthalt, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion im Labor bestätigt wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt 2224 symptomatische erwachsene Teilnehmer ab 18 Jahren, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung hatten, erhielten mindestens eine Dosis von Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) (n=1109) oder Placebo (n=1115). Die Studienmedikamente waren zweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen einzunehmen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) alle 12 Stunden über 5 Tage und während 34 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren Dysgeusie (5.6%), Durchfall (3.1%), Kopfschmerzen (1.4%) und Erbrechen (1.1%).
• +Die Sicherheit von Paxlovid basiert auf den Daten aus zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-2/3-Studien an erwachsenen Teilnehmern ab 18 Jahren (siehe «Pharmakodynamik»):
• +·In den Studien C4671005 (EPIC-HR) und C4671002 (EPIC-SR) wurde Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) alle 12 Stunden über 5 Tage bei symptomatischen Teilnehmern mit einer im Labor bestätigten Diagnose einer SARS-CoV-2-Infektion untersucht. Die Teilnehmer mussten bei Studienbeginn eine leichte bis mittelschwere COVID-19-Infektion aufweisen.
• +In den zwei Studien erhielten 1'692 Teilnehmer eine Paxlovid-Dosis und 1'687 Teilnehmer eine Placebo-Dosis. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥1% in der Paxlovid-Gruppe) waren Dysgeusie (5.4% bzw. 0.2%) und Diarrhö (3.4% bzw. 2.1%).
• -Tabelle 3: Nebenwirkungen von Paxlovid
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen von Paxlovid
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig Überempfindlichkeit
• +Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Nicht bekannt Überempfindlichkeit* Anaphylaxie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Diarrhoe, Erbrechen
• +Gefässerkrankungen Gelegentlich Bluthochdruck
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig Gelegentlich Diarrhoe, Übelkeit*, Erbrechen Abdominalschmerzen*
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Selten Toxische epidermale Nekrolyse*, Stevens-Johnson-Syndrom*
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt Unwohlsein*
• +* Nach dem Inverkehrbringen festgestellte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Nirmatrelvir zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel. Nirmatrelvir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität (mit EC50-Werten im niedrigen nanomolaren Bereich ≤3-fach im Vergleich zu USA-WA1/2020) gegen SARS-CoV-2-Isolate, die zu den Varianten Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) und Omicron (B.1.1.529) gehören. Die Beta-Variante (B.1.351) war die als am wenigsten empfindlich getestete Variante, mit einer etwa 3.3-fach reduzierten Empfindlichkeit im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat.
• -Resistenz
• -Untersuchungen zur Resistenz von SARS-CoV-2 werden fortlaufend durchgeführt.
• -In einem biochemischen Assay mit einem rekombinanten Mpro-Enzym wurden phänotypische Untersuchungen durchgeführt, um den Einfluss von natürlich vorkommenden SARS-CoV-2-Mpro-Polymorphismen auf die Aktivität von Nirmatrelvir zu charakterisieren. Die klinische Bedeutung dieser Polymorphismen ist unbekannt. Ebenfalls unbekannt ist, ob die Ergebnisse eines biochemischen Assays eine Vorhersage über die antivirale Aktivität in der Zellkultur machen. Die folgenden Mpro-Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität assoziiert: (≥3fach höhere Ki-Werte): G15S (4.4-fach), T135I (3.5-fach), S144A (91.9-fach), H164N (6.4-fach), H172Y (233-fach), Q189K (65.4-fach) und D248E (3.7-fach). G15S ist in der Lambda-Variante vorhanden, die in Zellkultur keine reduzierte Ansprechbarkeit auf Nirmatrelvir (im Vergleich zu USA-WA1/2020) hatte.
• -Zusätzlich wurden drei SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäure-Positionen, an denen natürlich vorkommende Polymorphismen nicht beobachtet worden sind, evaluiert, indem Alanin an diesen Positionen substituiert und die Auswirkungen auf die Aktivität im biochemischen Assay erhoben wurden. Diese Mpro Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität assoziiert (d.h. höhere Ki-Werte): Y54A (23.6-fach), F140A (39.0-fach) und E166A (33.4-fach). Die klinische Relevanz von Substitutionen an diesen Mpro-Positionen ist unbekannt.
• -Zellkultur-Studien zur Resistenzselektion mit Nirmatrelvir am murinen Hepatitisvirus (MHV, einem als Surrogat verwendeten Beta-Coronavirus) führten zum Auftreten von Mpro-Aminosäure-Substitutionen: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M und/oder S144A. Das Vorliegen der Substitutionen P55L und S144A im MHV-Mpro war mit einem reduzierten Ansprechen auf Nirmatrelvir verbunden (~4- bis 5-fach höhere EC50-Werte). Diese Positionen entsprechen E55 bzw. S144 im SARS-CoV-2-Mpro. E55L allein beeinträchtigte die Nirmatrelvir-Aktivität gegenüber der SARS-CoV-2-Mpro im biochemischen Assay nicht, wogegen S144A die Nirmatrelvir-Aktivität 91.9-fach (basierend auf dem Ki-Wert) reduzierte. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist unbekannt.
• -Bei den Probanden im klinischen Versuch EPIC-HR, bei denen Sequenz-Analyse Daten sowohl einer Baseline- wie auch einer Post-Dose-Probe verfügbar sind (n=361 Nirmatrelvir/Ritonavir-Behandelte, n=402 Placebo-Behandelte), wurden während der Behandlung die folgenden SARS-CoV-2 Mpro- oder Mpro-Cleavage-Site-Aminosäure-Veränderungen als Substitutionen detektiert, die bei Nirmatrelvir/Ritonavir-Behandelten im Vergleich Placebo-Behandelten häufiger auftraten (n=Anzahl der Nirmatrelvir/Ritonavir-behandelten Probanden mit vorhandener Substitution). Mpro-Substitutionen: A7S/T/V (n=3), L30F (n=3), M82I/R (n=3), G109E/R/V (n=3), P132L/S (n=4), C145F/R/Y (n=3), D153H/Y (n=3), E166V (n=3), T196A/K/M/R (n=4), W207L/S/del (n=5), A260D/T/V (n=8), D263E (n=3), A266P/V (n=3) und V297A/F/del (n=3); Mpro-ORF1ab-Cleavage-Site-Substitutionen: Q5324H/R (n=3), A5328P/S (n=6) und T6449I/P (n=3). Keine dieser Substitutionen im Mpro-Gen oder den Cleavage-Regionen trat bei mit Paxlovid Behandelten Probanden auf, die hospitalisiert wurden. Die klinische Signifikanz dieser Substitutionen ist daher unbekannt. In einem biochemischen Assay reduzierten die P132H/L/S, A260V und A266V Mpro-Substitutionen die Nirmatrelvir-Aktivität nicht (Ki fache-Veränderungen ≤1, <1 bzw. ~2). Der potenzielle phänotypische Effekt des Nirmatrelvir-Ansprechens auf andere Substitutionen ist unbekannt.
• +Antivirale Aktivität in-vitro
• +Nirmatrelvir zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial]-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel.
• +Die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Omicron-Subvarianten BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 und XBB.1.5 wurde in Vero E6-TMPRSS2-Zellen in Gegenwart eines P-gp-Inhibitors untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 83 nM (Bereich: 39–146 nM) gegen die Omicron-Subvarianten, was eine Veränderung des EC50-Wertes um ≤1.5 im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat widerspiegelt.
• +Zusätzlich wurde die antivirale Aktivität von Nirmatrelvir gegen die Varianten SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu und Omicron BA.1 in Vero E6 P-gp Knockout-Zellen untersucht. Nirmatrelvir hatte einen medianen EC50-Wert von 25 nM (Bereich: 16–141 nM). Die Beta-Variante war die am wenigsten empfindliche Variante, mit einer EC50-Veränderung von 3.7 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat. Die anderen Varianten hatten EC50-Werte ≤1.1 im Vergleich zum USA WA1/2020 Isolat.
• +Antivirale Resistenz in Zellkulturen und biochemischen Tests
• +SARS-CoV-2-Mpro-Rückstände, die potenziell mit Nirmatrelvir-Resistenz assoziiert sind, wurden mit einer Reihe von Methoden identifiziert, darunter die SARS-CoV-2-Resistenzselektion, das Testen rekombinanter SARS-CoV-2-Viren mit Mpro-Substitutionen und biochemische Tests mit rekombinanter SARS-CoV-2-Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält. Tabelle 5 zeigt Mpro-Substitutionen und Kombinationen von Mpro-Substitutionen, die in Nirmatrelvir selektierten SARS-CoV-2-Viren in Zellkulturen beobachtet wurden. Einzelne Mpro-Substitutionen sind unabhängig davon aufgeführt, ob sie allein oder in Kombination mit anderen Mpro-Substitutionen auftraten. Beachten Sie, dass die Mpro-Substitutionen S301P und T304I die Positionen P6 und P3 der nsp5/nsp6- Schnittstelle am C-Terminus von Mpro überlappen. Substitutionen an anderen Mpro- Schnittstellen wurden in Zellkulturen nicht mit einer Nirmatrelvir-Resistenz in Verbindung gebracht. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• +Tabelle 5: SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuresubstitutionen, selektiert durch Nirmatrelvir in Zellkultur
• +Einzel-Substitution (Änderung im EC50-Wert) T21I (1.1-4.6), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND), und T304I (1.4-5.5).
• +≥2 Substitutionen (Änderung im EC50-Wert) T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15), und L50F+F140L+L167F+T304I (54.7).
• +
• +Abkürzungen: ND=keine Daten (die Substitution ist aus der Nirmatrelvir-Resistenzselektion hervorgegangen, wurde aber nicht für die Bestimmung der EC50 in einem antiviralen Assay getestet).
• +In einem biochemischen Test mit rekombinanter SARS-CoV-2 Mpro, die Aminosäuresubstitutionen enthält, führten die folgenden SARS-CoV-2 Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Aktivität (Änderung basierend auf Ki-Werten) von Nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (260), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8), und V297A (3.0). Zusätzlich führten die folgenden Kombinationen von Mpro-Substitutionen zu einer ≥3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (210), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190), und T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Die folgenden Substitutionen und Kombinationen von Substitutionen traten in der Zellkultur auf, führten aber in biochemischen Assays zu einer <3-fach reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8), und L50F+T304I (1.3). Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist unbekannt.
• +Die meisten Einzel- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen, die identifiziert wurden und welche die Anfälligkeit von SARS-CoV-2 für Nirmatrelvir verringerten, führten zu einer EC50-Verschiebung von <5-fach verglichen mit dem SARS-CoV-2 Wildtyp in einem antiviralen Zelltest. Viren, die E166V enthalten, zeigen die grösste Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Nirmatrelvir und scheinen Replikationsdefekte zu haben, da sie entweder nicht generiert werden konnten oder einen sehr niedrigen Virustiter ergaben. Im Allgemeinen führten Dreifach- und einige Doppel-Mpro-Aminosäuresubstitutionen zu EC50-Veränderungen von mehr als dem 5-Fachen des Wildtyps. Die klinische Signifikanz muss noch besser verstanden werden, insbesondere im Zusammenhang mit einer hohen klinischen Exposition von Nirmatrelvir (≥5× EC90). Bislang wurden diese Substitutionen in der EPIC-HR oder EPIC-SR-Studien nicht als aus der Behandlung entstandene Substitutionen identifiziert, die mit einer Hospitalisierung oder Tod assoziiert gewesen wären.
• +Die behandlungsbedingten Substitutionen wurden unter den Teilnehmern der klinischen Studien EPIC-HR/SR ausgewertet, wobei Sequenzdaten sowohl zu Studienbeginn als auch nach Studienende zur Verfügung standen (n=907 Paxlovid-behandelte Teilnehmer, n=946 Placebo-behandelte Teilnehmer). Veränderungen der SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäuren wurden als mit Paxlovid behandelte Substitutionen klassifiziert, wenn sie zu Studienbeginn fehlten, bei 3 oder mehr mit Paxlovid-behandelten Teilnehmern an der gleichen Aminosäure-Position auftraten und ≥2.5-fach häufiger bei Paxlovid-behandelten Teilnehmern auftraten als bei Placebo-behandelten Teilnehmern nach Einnahme. Die folgenden mit Paxlovid behandlungsbedingten Mpro-Substitutionen wurden beobachtet: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) und W207L/R/del (n=4). Innerhalb der Mpro-Spaltstellen wurden die folgenden Substitutionen der Paxlovid-Behandlung beobachtet: A5328S/V (n=7) und S6799A/P/Y (n=4). Diese Substitutionen an der Spaltungsstelle waren nicht mit dem gleichzeitigen Auftreten spezifischer Mpro-Substitutionen assoziiert.
• +Keine der oben aufgeführten behandlungsbedingten Substitutionen an Mpro oder Mpro-Spaltungsstellen trat bei mit Paxlovid behandelten Patienten auf, die hospitalisiert wurden. Daher ist die klinische Bedeutung dieser Substitutionen nicht bekannt.
• +Rebound der Viruslast
• +Nach der Behandlung wurde ein Anstieg der nasalen SARS-CoV-2-RNA-Spiegel (d.h. ein Rebound der viralen RNA) an Tag 10 und/oder Tag 14 bei einer Untergruppe von Paxlovid- und Placebo-Empfängern in EPIC-HR und EPIC-SR beobachtet, unabhängig von COVID-19-Symptomen. Die Häufigkeit des Nachweises eines nasalen viralen RNA-Rebounds nach der Behandlung variierte je nach Analyseparametern, war aber im Allgemeinen bei Paxlovid- und Placebo-Empfängern ähnlich. Ein ähnlicher oder geringerer Prozentsatz der Placebo-Empfänger im Vergleich zu den Paxlovid-Empfängern hatte zu allen Studienzeitpunkten sowohl in der Behandlungs- als auch in der Nachbehandlungsphase, nasale virale RNA-Ergebnisse
• +Der Wiederanstieg der viralen RNA nach der Behandlung war bis zum Tag 28 nach der 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid nicht mit dem primären klinischen Ergebnis einer COVID-19-bedingten Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache verbunden. Die klinische Relevanz eines Anstiegs der viralen RNA nach der Behandlung mit Paxlovid oder Placebo ist nicht bekannt.
• +EPIC-HR und EPIC-SR waren nicht zur Beurteilung eines symptomatischen viralen RNA-Rebounds konzipiert, und die meisten Symptome traten nach Tag 14 auf (der letzte Tag an dem SARS-CoV-2-RNA-Spiegel routinemässig bestimmt wurden). Die Häufigkeit des Wiederauftretens der Symptome bis zum Tag 28 war unabhängig von den Ergebnissen der viralen RNA bei Paxlovid- und Placebo-Patienten ähnlich.
• +Kreuzresistenz
• +Eine Kreuzresistenz zwischen Nirmatrelvir und monoklonalen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern (mAb) oder Remdesivir ist aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkmechanismen nicht zu erwarten.
• -Keine Angaben verfügbar.
• -
• +Auswirkungen auf die virale RNA-Konzentration
• +Die Veränderungen der viralen RNA-Werte in nasopharyngealen Proben am Tag 5 gegenüber dem Ausgangswert relativ zu Placebo sind in Tabelle 6 nach Studien zusammengefasst.
• +Tabelle 6: Analyse der Veränderung von Baseline bis Tag 5 in log10 (Virus-RNA-Spiegel, Kopien/ml);
• +EPIC HR und EPIC-SR (mITT1-Analyse-Set)
• + EPIC-HR (mITT1a) EPIC-SR (mITT1b)
• + Paxlovid Placebo Paxlovid Placebo
• +Primäre VoCc Delta (99%) Delta (79%) Omicron (19%)
• +Baseline n=764 n=784 n=542 n=514
• +Median 6.075 5.990 6.615 6.430
• +Mittelwert (SD) 5.780 (2.077) 5.617 (2.143) 6.214 (1.794) 6.045 (1.862)
• +Tag 5 n=676 n=683 n=498 n=473
• +Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -2.990 -2.160 -3.680 -2.630
• +Mediane Reduktion im Vergleich zu Placebo -0.830 -1.050
• +Bereinigte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, Mittelwert (95% CI) -3.087 (-3.219, -2.955) -2.310 (-2.439, -2.180) -3.419 (-3.584, -3.253) -2.551 (-2.723, -2.378)
• +Reduktion im Vergleich zu Placebo, Mittelwert (95% CI) -0.777 (-0.937, -0.617) -0.868 (-1.073, -0.663)
• +p-value <0.0001 <0.0001
• +Abkürzungen: CI=Konfidenzintervall; COVID-19=Coronavirus-Krankheit 2019; mAb=monoklonaler Antikörper; mITT=modifiziertes Intent-to-treat; RT-PCR=reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion; SD=Standardabweichung; VoC=Variante von Bedeutung. a. Alle behandelten Teilnehmer mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit dem mAb COVID-19 erhalten haben oder erhalten sollten. b. Alle behandelten Teilnehmer mit mindestens einem Besuch nach Studienbeginn bis Tag 28; 57% dieser Teilnehmer waren bei Studienbeginn gegen COVID-19 geimpft. c. Der Prozentsatz der VoC-Abstammung bezieht sich auf die gesamte Studienpopulation für EPIC-HR und EPIC-SR.
• +
• +Das Ausmass der Verringerung der viralen RNA-Werte im Vergleich zu Placebo nach einer 5-tägigen Behandlung mit Paxlovid war in allen Studien ähnlich, einschliesslich der Studien mit ungeimpften Teilnehmern (EPIC-HR) und der Studien mit ungeimpften und geimpften Teilnehmern (EPIC-SR).
• +Wirkung auf Lipide
• +Die Veränderungen der Lipide in der mit Nirmatrelvir/Ritonavir behandelten Gruppe unterschieden sich statistisch nicht von der mit Placebo/Ritonavir behandelten Gruppe; dies wurde in einer explorativen Lipid-Analyse mit mehreren Dosis-Kohorten, in welchen gesunde Probanden randomisiert entweder ansteigende Dosen (75, 250 und 500 mg) von Nirmatrelvir (n = 4 pro Kohorte) oder Placebo (n = 2 pro Kohorte) zusammen mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich für 10 Tage erhielten.
• +Bei den Probanden, die zweimal täglich Placebo/Ritonavir erhielten, wurde ein leichter Anstieg des Cholesterins (≤27.2 mg/dl), des LDL-Cholesterins (≤23.2 mg/dl), der Triglyceride (≤64.3 mg/dl) und eine Abnahme des HDL-Cholesterins (≤4 mg/dl) beobachtet. Die klinische Bedeutung solcher Veränderungen bei einer Kurzzeitbehandlung ist nicht bekannt.
• +Wirksamkeit bei Teilnehmern mit hohem Risiko, eine schwere COVID-19-Erkrankung zu entwickeln (EPIC-HR)
• +
• -Insgesamt wurden 2246 Teilnehmer randomisiert, um entweder Paxlovid oder Placebo zu erhalten. Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 46 Jahre, mit 13% der Teilnehmer im Alter von 65 Jahren und älter (3% waren 75 Jahre und älter); 51% waren männlich; 72% waren Weisse, 5% waren Schwarze und 14% waren Asiaten; 45% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; 66% der Teilnehmer hatten einen Symptombeginn von ≤3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; 81% hatten einen BMI >25 kg/m2 (37% einen BMI >30 kg/m2); 12% hatten Diabetes mellitus; weniger als 1% der Studienpopulation hatte eine Immunschwäche, 47% der Teilnehmer waren bei Studienbeginn serologisch negativ, 51% serologisch positiv. Die mittlere (SD) Ausgangsviruslast betrug 4.63 log10 Kopien/ml (2.87); 26% der Teilnehmer hatten eine Ausgangsviruslast von >107 (Kopien/ml); 6.2% der Teilnehmer erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung entweder eine therapeutische mAb-Behandlung mit COVID-19 oder sollten eine solche erhalten und wurden von den mITT- und mITT1-Analysen ausgeschlossen. Die primäre SARS-CoV-2-Variante in beiden Behandlungsarmen war Delta (>98%), meist Klade 21J (basierend auf der Zwischenanalyse).
• +Insgesamt wurden 2113 Teilnehmer randomisiert, um entweder Paxlovid oder Placebo zu erhalten. Bei Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter 45 Jahre, mit 12% der Teilnehmer im Alter von 65 Jahren und älter (3% waren 75 Jahre und älter); 51% waren männlich; 71% waren Weisse, 4% waren Schwarze oder Afroamerikaner und 15% waren Asiaten; 41% waren Hispanoamerikaner oder Latinos; 67% der Teilnehmer hatten einen Symptombeginn von ≤3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; 80% hatten einen BMI >25 kg/m2 (36% einen BMI >30 kg/m2); 11% hatten Diabetes mellitus; weniger als 1% der Studienpopulation hatte eine Immunschwäche, 49% der Teilnehmer waren bei Studienbeginn serologisch negativ, 49% serologisch positiv. Die mittlere (SD) Ausgangsviruslast betrug 4.71 log10 Kopien/ml (2.89); 27% der Teilnehmer hatten eine Ausgangsviruslast von >107 (Kopien/ml); 6% der Teilnehmer erhielten zum Zeitpunkt der Randomisierung entweder eine therapeutische mAb-Behandlung mit COVID-19 oder sollten eine solche erhalten und wurden von den mITT- und mITT1-Analysen ausgeschlossen. Die primäre SARS-CoV-2-Variante in beiden Behandlungsarmen war Delta (99%), meist Klade 21J.
• -Die Bestimmung der primären Wirksamkeit basierte auf einer geplanten Zwischenanalyse von 774 Probanden in der mITT-Population. Die geschätzte Risikoreduktion betrug -6,3% mit einem unbereinigten 95%-KI von (-9.0%, -3.6%) und einem 95%-KI von (-10.61%, -2.02%) bei Bereinigung um die Multiplizität. Der zweiseitige p-Wert war <0.0001 mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.002. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse des primären Endpunkts in der mITT1-Analysepopulation für den vollständigen Datensatz bei Abschluss der Studie.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 monoklonalen Antikörper erhalten hatten (mITT1-Analyseset)
• - Paxlovid (N=1039) Placebo (N=1046)
• +Tabelle 7 enthält die Ergebnisse für den primären Endpunkt in der mITT1-Analysepopulation. Für den primären Endpunkt betrug die relative Risikoreduktion in der mITT1-Analysepopulation für Paxlovid im Vergleich zu Placebo 86 % (95% CI: 72%, 93%).
• +Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse bei nicht hospitalisierten Erwachsenen mit COVID-19, die innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome behandelt wurden und die zu Beginn der Studie keine Behandlung mit COVID-19 mAb erhalten hatten (mITT1-Analyseset)
• + Paxlovid (N=977) Placebo (N=989)
• -n (%) Reduktion im Vergleich zu Placeboa [95% KI], % 8 (0.8%) -5.62 (-7.21, -4.03) 66 (6.3%)
• -Gesamtmortalität bis Tag 28, % 0 12 (1.1%)
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; N= Anzahl Patienten a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.
• -
• +n (%) Reduktion im Vergleich zu Placeboa [95% KI], % 9 (0.9%) -5.64 (-7.31, -3.97) 64 (6.5%)
• +p-Wert <0.0001
• +Gesamtmortalität bis Tag 28, % 0 15 (1.5%)
• +
• -Die geschätzte Risikoreduzierung betrug -5.8% mit einem 95%-KI von (-7.8%, -3.8%) bei Teilnehmern, die innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden, und -5.2% mit einem 95%-KI von (-7.9%, -2.5%) in der mITT1-Untergruppe der Teilnehmer, die >3 Tage nach Symptombeginn behandelt wurden.
• -In den Populationen für die finalen mITT- und mITT2-Analysen wurden übereinstimmende Ergebnisse beobachtet. Insgesamt wurden 1379 Probanden in die mITT-Analysepopulation aufgenommen. Die Ereignisraten betrugen 5/697 (0.72%) in der Paxlovid-Gruppe und 44/682 (6.45%) in der Placebo-Gruppe.
• -Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset
• +Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; N= Anzahl Patienten, mAb=monoklonaler Antikörper
• +a Der geschätzte kumulative Anteil der Teilnehmer, die bis Tag 28 in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, wurde für jede Behandlungsgruppe anhand der Kaplan-Meier-Methode berechnet, wobei Probanden, die bis Tag 28 nicht in ein Krankenhaus eingewiesen wurden oder verstarben, zum Zeitpunkt des Studienabbruchs zensiert wurden.
• +Die geschätzte Risikoreduzierung betrug -6.1% mit einem 95%-KI von (-8.2%, -4.1%) bei Teilnehmern, die innerhalb von 3 Tagen nach Symptombeginn behandelt wurden, und -4.6% mit einem 95%-KI von (-7.4%, -1.8%) in der mITT1-Untergruppe der Teilnehmer, die >3 Tage nach Symptombeginn behandelt wurden.
• +In den Populationen für die finalen mITT- und mITT2-Analysen wurden übereinstimmende Ergebnisse beobachtet. Insgesamt wurden 1318 Probanden in die mITT-Analysepopulation aufgenommen. Die Ereignisraten betrugen 5/671 (0.75%) in der Paxlovid-Gruppe und 44/647 (6.80%) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Resultate aus der Subgruppen-Analyse entsprachen denen der Gesamtpopulation, unabhängig vom serologischen Baseline-Status (Tabelle 8).
• +Tabelle 8: COVID-19 Progression (Hospitalisierung oder Tod) bis Tag 28 bei symptomatischen Erwachsenen mit erhöhtem Risiko für einen schweren Verlauf; mITT1-Analyseset
• -Anzahl Patienten 1039 1046
• -Negative Serologie n=487 n=505
• -Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%) 7 (1.4%) 58 (11.5%)
• -Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], % 1.47 (0.70, 3.05) 11.71 (9.18, 14.89)
• -Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], % -10.25 (-13.28, -7.21)
• -p-Wert p<0.0001
• -Positive Serologie n=540 n=528
• -Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%) 1 (0.2%) 8 (1.5%)
• -Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], % 0.19 (0.03, 1.31) 1.52 (0.76, 3.02)
• -Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], % -1.34 (-2.45, -0.23)
• -p-Wert p=0.0180
• -Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; mITT=modified intent-to-treat.- Alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Studienintervention zugewiesen wurden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention eingenommen haben, die zu Studienbeginn keine therapeutische Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper COVID-19 erhalten haben und bei denen auch nicht zu erwarten war, dass sie eine solche erhalten würden, und die ≤5 Tage nach Auftreten der COVID-19-Symptome behandelt wurden. Seropositivität wurde definiert, wenn die Ergebnisse eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist, positiv waren. Die Differenz der Proportionen in den beiden Behandlungsgruppen und ihr 95%-Konfidenzintervall auf der Grundlage einer normalen Annäherung der Daten werden dargestellt. a COVID-19 bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.
• +Anzahl Patienten 977 989
• +Negative Serologie n=475 n=497
• +Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%) Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], % Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], % p-Wert 8 (1.7%) 1.72 (0.86, 3.40) -9.79 (-12.86, -6.72) p<0.0001 56 (11.3%) 11.50 (8.97, 14.68)
• +Positive Serologie n=490 n=479
• +Patienten mit Hospitalisierung oder Toda (%) Geschätzter Anteil in 28 Tagen [95% KI], % Verringerung im Vergleich zu Placebo [95% KI], % p-Wert 1 (0.2%) 0.20 (0.03, 1.44) -1.5 (-2.70, -0.25) p=0.0180 8 (1.7%) 1.68 (0.84, 3.33)
• +Abkürzungen: KI=Konfidenzintervall; mITT=modified intent-to-treat. Alle Teilnehmer, die nach dem Zufallsprinzip der Studienintervention zugewiesen wurden, die mindestens eine Dosis der Studienintervention eingenommen haben, die zu Studienbeginn keine therapeutische Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper COVID-19 erhalten haben und bei denen auch nicht zu erwarten war, dass sie eine solche erhalten würden, und die ≤5 Tage nach Auftreten der COVID-19-Symptome behandelt wurden. Seropositivität wurde definiert, wenn die Ergebnisse eines serologischen Immunoassays, der spezifisch für Wirtsantikörper gegen entweder S- oder N-Virusproteine ist, positiv waren. Die Differenz der Proportionen in den beiden Behandlungsgruppen und ihr 95%-Konfidenzintervall auf der Grundlage einer normalen Annäherung der Daten werden dargestellt. a COVID-19 bedingte Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse von mITT1 waren in allen Untergruppen der Teilnehmer konsistent, einschließlich Alter (≥65 Jahre), BMI (BMI >25 und BMI >30) und Diabetes.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse von mITT1 waren in allen Untergruppen der Teilnehmer konsistent, einschliesslich Alter (≥65 Jahre), BMI (BMI >25 und BMI >30) und Diabetes.
• -Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht.
• -Ritonavir wird zur Verstärkung der Pharmakokinetik zusammen mit Nirmatrelvir verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen von Nirmatrelvir.
• -Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State r geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10.
• +Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht und bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem COVID-19.
• +Ritonavir wird zur Verstärkung der PK zusammen mit Nirmatrelvir verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen und einer längeren Halbwertszeit von Nirmatrelvir.
• +Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10. Simulierte Expositionen bei wiederholter Verabreichung von Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg zweimal täglich bei erwachsenen Teilnehmern der EPIC-HR-Studie ergaben eine mittlere AUCtau von 30.4 µg*h/ml, eine mittlere Cmax von 3.43 µg/ml und eine mittlere Cmin von 1.57 µg/ml.
• -Bei Anwendung einer Suspensionsformulierung von Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition mässig stark im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 15% und der mittleren AUClast um etwa 1.6%).
• +Bei Anwendung von 300 mg Nirmatrelvir und 100 mg Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 61% und der mittleren AUClast um etwa 20%).
• -Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir in Bezug auf Alter und Geschlecht wurde nicht untersucht.
• +Alter und Geschlecht
• +In einer Populations-PK-Analyse hatten Alter und Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.
• -Die systemische Exposition bei japanischen Teilnehmern war numerisch geringer, unterschied sich aber nicht in klinisch bedeutsamer Weise von der bei westlichen Teilnehmern.
• +Die systemische Exposition bei japanischen Teilnehmern war numerisch geringer, unterschied sich aber nicht in klinisch bedeutsamer Weise von der bei westlichen Teilnehmern. In einer Populations-PK-Analyse hatte der ethnische Ursprung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir.
• -In Studien zur Fruchtbarkeit und embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet. Eine Studie an trächtigen Kaninchen zeigte eine nachteilige Abnahme des fötalen Körpergewichts, ohne dass eine signifikante maternale Toxizität vorlag. Die systemische Exposition (AUC24) bei Kaninchen bei der maximalen Dosis ohne nachteilige Auswirkungen auf das Körpergewicht des Fötus war schätzungsweise etwa dreimal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Paxlovid.
• +In Studien zur Fruchtbarkeit und embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen beobachtet. Eine Studie an trächtigen Kaninchen zeigte eine nachteilige Abnahme des fötalen Körpergewichts, ohne dass eine signifikante maternale Toxizität vorlag. Die systemische Exposition (AUC24) bei Kaninchen bei der maximalen Dosis ohne nachteilige Auswirkungen auf das Körpergewicht des Fötus war schätzungsweise etwa viermal so hoch wie die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Paxlovid.
• +In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde bei den Nachkommen trächtiger Ratten, denen Nirmatrelvir verabreicht wurde, bei einer mütterlichen systemischen Exposition (AUC24), die etwa 9-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, eine Abnahme des Körpergewichts (bis zu 8%) beobachtet. Bei der systemischen Exposition des Muttertiers (AUC24), die etwa 6-mal höher war als die klinische Exposition bei der zugelassenen Humandosis von Paxlovid, wurden keine Veränderungen des Körpergewichts der Nachkommen festgestellt.
• +
• -Mai 2023.
• -LLD V009
• +Februar 2024
• +LLD V015