• -PF-07321332 (entspricht der Substanz mit der chemischen Bezeichnung: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoracetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid); ritonavirum.
• +Nirmatrelvirum (entspricht der Substanz mit der chemischen Bezeichnung: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-Cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)ethyl)-3-((2S)-3,3-dimethyl-2-(2,2,2-trifluoracetamido)butanoyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxamid); ritonavirum.
• -PF-07321332
• +Nirmatrelvir
• -Paxlovid Packungen enthalten PF-07321332- und Ritonavir-Filmtabletten.
• -Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit PF-07321332 und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.
• +Paxlovid Packungen enthalten Nirmatrelvir- und Ritonavir-Filmtabletten.
• +Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg PF-07321332 (zwei Tabletten zu je 150 mg) und 100 mg Ritonavir (eine Tablette zu 100 mg) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden, über einen Zeitraum von 5 Tagen.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 300 mg Nirmatrelvir (zwei Tabletten zu je 150 mg) und 100 mg Ritonavir (eine Tablette zu 100 mg) zur gleichzeitigen Einnahme alle 12 Stunden, über einen Zeitraum von 5 Tagen.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30-<60 ml/min) sollte die Paxlovid-Dosis auf 150 mg/100 mg PF-07321332/Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden (diese Dosisanpassung wurde nicht klinisch getestet).
• -Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen
• -Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit PF-07321332 und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis.
• -Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine PF-07321332-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30-<60 ml/min) sollte die Paxlovid-Dosis auf 150 mg/100 mg Nirmatrelvir/Ritonavir alle 12 Stunden über 5 Tage reduziert werden, um eine Überexposition zu vermeiden (diese Dosisanpassung wurde nicht klinisch getestet).
• +Zur besonderen Beachtung bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen Der Tagesblister enthält zwei getrennte Abschnitte, die jeweils zwei Tabletten mit Nirmatrelvir und eine Tablette mit Ritonavir enthalten; dies entspricht der Standard-Tagesdosis. Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen sind gezielt darauf hinzuweisen, dass sie nur eine Nirmatrelvir-Tablette zusammen mit einer Ritonavir-Tablette alle 12 Stunden einnehmen sollten.
• +
• +
• -PF-07321332 muss zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Wird PF-07321332 nicht ordnungsgemäss zusammen mit Ritonavir eingenommen, resultieren daraus PF-07321332-Plasmaspiegel, die nicht ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
• +Nirmatrelvir muss zusammen mit Ritonavir eingenommen werden. Wird Nirmatrelvir nicht ordnungsgemäss zusammen mit Ritonavir eingenommen, resultieren daraus Nirmatrelvir-Plasmaspiegel, die nicht ausreichen, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
• -Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte PF-07321332/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können.
• +Arzneimittel, die starke CYP3A-Induktoren sind, bei denen signifikant reduzierte Nirmatrelvir/Ritonavir-Konzentrationen im Plasma mit einem potenziellen Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzbildung einhergehen können.
• -In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit PF-07321332/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• +In Tabelle 1 sind Arzneimittel aufgeführt, die bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder zu signifikanten Wechselwirkungen führen (siehe «Interaktionen»). Die Dauer des Zeitraums, in dem das Risiko einer Wechselwirkung besteht, ist nicht genau bekannt. Vor, während und nach der Paxlovid-Therapie sollten mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel sollte während der Paxlovid-Therapie geprüft und Patienten sollten auf mögliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln überwacht werden.
• -Da PF-07321332 gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, besteht bei Personen mit unkontrollierter oder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion möglicherweise das Risiko für eine Resistenzentwicklung gegen HIV-Protease-Inhibitoren.
• +Da Nirmatrelvir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, besteht bei Personen mit unkontrollierter oder nicht diagnostizierter HIV-1-Infektion möglicherweise das Risiko für eine Resistenzentwicklung gegen HIV-Protease-Inhibitoren.
• -PF-07321332 Filmtabletten enthalten den Hilfsstoff Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-Galaktose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -PF-07321332 und Ritonavir Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Nirmatrelvir Filmtabletten enthalten den Hilfsstoff Laktosemonohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktasemangel oder Glucose-Galaktose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Nirmatrelvir und Ritonavir Filmtabletten enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Paxlovid (PF-07321332/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen.
• -Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf.
• -Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Ritonavir ist ein starker Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2D6 und des Arzneistoff-Transporters p-Glycoprotein (P-gp). Ritonavir weist zudem auch starke Affinität zu CYP2C9 auf. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potentiellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
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• -Paxlovid (PF-07321332/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit PF-07321332/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von PF-07321332/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• -In klinisch relevanten Konzentrationen führt PF-07321332 in vitro nicht zu einer reversiblen Hemmung von CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 oder CYP1A2. In-vitro-Studien zeigen, dass PF-07321332 CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, and CYP2C9 induzieren kann. Ob dies klinisch von Bedeutung ist, ist nicht bekannt. Auf der Basis von In-vitro-Daten hat PF-07321332 nur ein niedriges Potenzial zur Inhibierung von BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 und OCT2. In klinisch relevanten Konzentrationen hat PF-07321332 das Potential MDR1, MATE1, OCT1 und OATP1B1 zu inhibieren.
• +Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir) ist ein CYP3A-Inhibitor und kann die Plasmakonzentrationen von primär über CYP3A metabolisierten Arzneimitteln erhöhen. Arzneimittel, die in besonders hohem Mass über CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-Pass-Metabolismus aufweisen, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Nirmatrelvir/Ritonavir offenbar am anfälligsten für stark erhöhte Expositionen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir mit Arzneimitteln mit stark CYP3A-abhängiger Clearance, bei denen erhöhte Konzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen einhergehen, kontraindiziert (siehe Tabelle 1).
• +In klinisch relevanten Konzentrationen führt Nirmatrelvir in vitro nicht zu einer reversiblen Hemmung von CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 oder CYP1A2. In-vitro-Studien zeigen, dass Nirmatrelvir CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, and CYP2C9 induzieren kann. Ob dies klinisch von Bedeutung ist, ist nicht bekannt. Auf der Basis von In-vitro-Daten hat Nirmatrelvir nur ein niedriges Potenzial zur Inhibierung von BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 und OCT2. In klinisch relevanten Konzentrationen hat Nirmatrelvir das Potential MDR1, MATE1, OCT1 und OATP1B1 zu inhibieren.
• -Die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit PF-07321332/Ritonavir kontraindiziert sind oder damit interagieren und daher mit Vorsicht anzuwenden sind.
• +Die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel stellen eine Orientierungshilfe dar. Es handelt sich nicht um eine vollständige Liste aller Arzneimittel, die zusammen mit Nirmatrelvir/Ritonavir kontraindiziert sind oder damit interagieren und daher mit Vorsicht anzuwenden sind.
• - ↑Apalutamid Apalutamid ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von PF-07321332/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Apalutamid ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)
• + ↑Apalutamid Apalutamid ist ein mittelstarker bis starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Darüber hinaus können die Serumkonzentrationen von Apalutamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ritonavir erhöht sein, was zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Krampfanfällen führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Paxlovid mit Apalutamid ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)
• -Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Carbamazepin, Phenobarbital, und Phenytoin sind ein starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von PF-07321332 und Ritonavir und einem möglichen Verlust der virologischen Reaktion führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital, bzw. Phenytoin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Antikonvulsiva Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin Carbamazepin, Phenobarbital, und Phenytoin sind ein starke CYP3A4-Induktoren, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir und Ritonavir und einem möglichen Verlust der virologischen Reaktion führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital, bzw. Phenytoin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• - Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von PF-07321332/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• + Rifampicin Rifampicin ist ein starker CYP3A4-Induktor, was zu einer verminderten Exposition von Nirmatrelvir/Ritonavir und einem möglichen Verlust des virologischen Ansprechens führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Paxlovid ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten: wegen des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von PF 07321332 und Ritonavir ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Pflanzliche Zubereitungen Johanniskraut Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten: wegen des Risikos verminderter Plasmakonzentrationen und verminderter klinischer Wirkungen von Nirmatrelvir 2 und Ritonavir ist die gleichzeitige Anwendung mit Paxlovid kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -PF-07321332 und Ritonavir sind CYP3A-Substrate; daher können CYP3A induzierende Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von PF-07321332 und Ritonavir verringern und die therapeutische Wirkung von Paxlovid reduzieren.
• -Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid mit Itraconazol (CYP3A-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A-Induktor) auf die AUC und Cmax von PF-07321332 sind in Tabelle 2 (Auswirkungen anderer Arzneimittel auf PF-07321332) zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für PF-07321332 in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Verhältnis (in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel/alleine) der pharmakokinetischen Parameter von PF-07321332 (90%-KI); kein Effekt = 100
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel PF-07321332/ Ritonavir Cmax AUCa
• +Nirmatrelvir und Ritonavir sind CYP3A-Substrate; daher können CYP3A induzierende Arzneimittel die Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir und Ritonavir verringern und die therapeutische Wirkung von Paxlovid reduzieren.
• +Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Anwendung von Paxlovid mit Itraconazol (CYP3A-Inhibitor) und Carbamazepin (CYP3A-Induktor) auf die AUC und Cmax von Nirmatrelvir sind in Tabelle 2 (Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Nirmatrelvir) zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: pharmakokinetische Parameter für Nirmatrelvir in Gegenwart gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Dosis (Schema) N Verhältnis (in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Arzneimittel/alleine) der pharmakokinetischen Parameter von Nirmatrelvir (90%-KI); kein Effekt = 100
• +Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Nirmatrelvir/ Ritonavir Cmax AUCa
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an Ratten- und Kaninchen zeigten sich bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen von PF-07321332 auf die fötale Morphologie oder die embryofötale Lebensfähigkeit, obwohl bei Kaninchen ein geringeres fötales Körpergewicht beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklungstoxizität an Ratten- und Kaninchen zeigten sich bei keiner der getesteten Dosen Auswirkungen von Nirmatrelvir auf die fötale Morphologie oder die embryofötale Lebensfähigkeit, obwohl bei Kaninchen ein geringeres fötales Körpergewicht beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob PF-07321332 beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Auch über die Auswirkungen von PF-07321332 auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Informationen zu den Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Nirmatrelvir beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermilch übergeht. Auch über die Auswirkungen von Nirmatrelvir auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion ist nichts bekannt. Limitierte veröffentlichte Daten berichten, dass Ritonavir in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Informationen zu den Auswirkungen von Ritonavir auf das gestillte Neugeborene/den Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während und bis 7 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Paxlovid eingestellt werden.
• -Es liegen keine Humandaten zur Auswirkung von Paxlovid (PF-07321332 und ritonavir) oder ritonavir allein auf die Fertilität vor.
• -Weder PF-07321332 noch ritonavir, separat untersucht, zeigten bei Ratten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Humandaten zur Auswirkung von Paxlovid (Nirmatrelvir und Ritonavir) oder Ritonavir allein auf die Fertilität vor.
• +Weder Nirmatrelvir noch Ritonavir, separat untersucht, zeigten bei Ratten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Sicherheit von Paxlovid basiert auf den Daten der Studie C4671005 (EPIC-HR), einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie mit erwachsenen Teilnehmern ohne Krankenhausaufenthalt, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion im Labor bestätigt wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt 2224 symptomatische erwachsene Teilnehmer ab 18 Jahren, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung hatten, erhielten mindestens eine Dosis von Paxlovid (PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg) (n=1109) oder Placebo (n=1115). Die Studienmedikamente waren zweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen einzunehmen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Paxlovid (PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg) alle 12 Stunden über 5 Tage und während 34 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren Dysgeusie (5.6%), Durchfall (3.1%), Kopfschmerzen (1.4%) und Erbrechen (1.1%).
• +Die Sicherheit von Paxlovid basiert auf den Daten der Studie C4671005 (EPIC-HR), einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-2/3-Studie mit erwachsenen Teilnehmern ohne Krankenhausaufenthalt, bei denen eine SARS-CoV-2-Infektion im Labor bestätigt wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Insgesamt 2224 symptomatische erwachsene Teilnehmer ab 18 Jahren, die ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung hatten, erhielten mindestens eine Dosis von Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) (n=1109) oder Placebo (n=1115). Die Studienmedikamente waren zweimal täglich über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen einzunehmen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Paxlovid (Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg) alle 12 Stunden über 5 Tage und während 34 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren Dysgeusie (5.6%), Durchfall (3.1%), Kopfschmerzen (1.4%) und Erbrechen (1.1%).
• -J05 (noch nicht erteilt)
• +J05AE30
• -PF-07321332 ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Durch die Hemmung der SARS-CoV-2 Mpro wird diese unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, wodurch die Virusreplikation verhindert wird.
• -Ritonavir inhibiert den CYP3A-vermittelten Metabolismus von PF-07321332 und sorgt so für höhere Plasmakonzentrationen von PF-07321332.
• +Nirmatrelvir ist ein peptidomimetischer Inhibitor der SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro), die auch als 3C-ähnliche Protease (3CLpro) oder nsp5-Protease bezeichnet wird. Durch die Hemmung der SARS-CoV-2 Mpro wird diese unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, wodurch die Virusreplikation verhindert wird.
• +Ritonavir inhibiert den CYP3A-vermittelten Metabolismus von Nirmatrelvir und sorgt so für höhere Plasmakonzentrationen von Nirmatrelvir.
• -PF-07321332 zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel. PF-07321332 zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität (mit EC50-Werten im niedrigen nanomolaren Bereich ≤3-fach im Vergleich zu USA-WA1/2020) gegen SARS-CoV-2-Isolate, die zu den Varianten Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) und Omicron (B.1.1.529) gehören. Die Beta-Variante (B.1.351) war die als am wenigsten empfindlich getestete Variante, mit einer etwa 3.3-fach reduzierten Empfindlichkeit im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat.
• +Nirmatrelvir zeigte antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen von dNHBE-Zellen, einer primären menschlichen Lungen-Alveolarepithel-Zelllinie (EC50-Wert von 61.8 nM und EC90-Wert von 181 nM) nach dreitägiger Exposition gegenüber dem Arzneimittel. Nirmatrelvir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität (mit EC50-Werten im niedrigen nanomolaren Bereich ≤3-fach im Vergleich zu USA-WA1/2020) gegen SARS-CoV-2-Isolate, die zu den Varianten Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) und Omicron (B.1.1.529) gehören. Die Beta-Variante (B.1.351) war die als am wenigsten empfindlich getestete Variante, mit einer etwa 3.3-fach reduzierten Empfindlichkeit im Vergleich zum USA-WA1/2020-Isolat.
• -In einem biochemischen Assay mit einem rekombinanten Mpro-Enzym wurden phänotypische Untersuchungen durchgeführt, um den Einfluss von natürlich vorkommenden SARS-CoV-2-Mpro-Polymorphismen auf die Aktivität von PF-07321332 zu charakterisieren. Die klinische Bedeutung dieser Polymorphismen ist unbekannt. Ebenfalls unbekannt ist, ob die Ergebnisse eines biochemischen Assays eine Vorhersage über die antivirale Aktivität in der Zellkultur machen. Die folgenden Mpro-Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten PF-07321332 Aktivität assoziiert: (≥3fach höhere Ki-Werte): G15S (4.4-fach), T135I (3.5-fach), S144A (91.9-fach), H164N (6.4-fach), H172Y (233-fach), Q189K (65.4-fach) und D248E (3.7-fach). G15S ist in der Lambda-Variante vorhanden, die in Zellkultur keine reduzierte Ansprechbarkeit auf PF-07321332 (im Vergleich zu USA-WA1/2020) hatte.
• -Zusätzlich wurden drei SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäure-Positionen, an denen natürlich vorkommende Polymorphismen nicht beobachtet worden sind, evaluiert, indem Alanin an diesen Positionen substituiert und die Auswirkungen auf die Aktivität im biochemischen Assay erhoben wurden. Diese Mpro Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten PF-07321332-Aktivität assoziiert (d.h. höhere Ki-Werte): Y54A (23.6-fach), F140A (39.0-fach) und E166A (33.4-fach). Die klinische Relevanz von Substitutionen an diesen Mpro-Positionen ist unbekannt.
• -Zellkultur-Studien zur Resistenzselektion mit PF-07321332 am murinen Hepatitisvirus (MHV, einem als Surrogat verwendeten Beta-Coronavirus) führten zum Auftreten von Mpro-Aminosäure-Substitutionen: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M und/oder S144A. Das Vorliegen der Substitutionen P55L und S144A im MHV-Mpro war mit einem reduzierten Ansprechen auf PF-07321332 verbunden (~4- bis 5-fach höhere EC50-Werte). Diese Positionen entsprechen E55 bzw. S144 im SARS-CoV-2-Mpro. E55L allein beeinträchtigte die PF-07321332-Aktivität gegenüber der SARS-CoV-2-Mpro im biochemischen Assay nicht, wogegen S144A die PF-07321332-Aktivität 91.9-fach (basierend auf dem Ki-Wert) reduzierte. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist unbekannt.
• -Bei den Probanden im klinischen Versuch EPIC-HR, bei denen Sequenz-Analyse Daten sowohl einer Baseline- wie auch einer Post-Dose-Probe verfügbar sind (n=361 PF-07321332/Ritonavir-Behandelte, n=402 Placebo-Behandelte), wurden während der Behandlung die folgenden SARS-CoV-2 Mpro- oder Mpro-Cleavage-Site-Aminosäure-Veränderungen als Substitutionen detektiert, die bei PF-07321332/Ritonavir-Behandelten im Vergleich Placebo-Behandelten häufiger auftraten (n=Anzahl der PF-07321332/Ritonavir-behandelten Probanden mit vorhandener Substitution). Mpro-Substitutionen: A7S/T/V (n=3), L30F (n=3), M82I/R (n=3), G109E/R/V (n=3), P132L/S (n=4), C145F/R/Y (n=3), D153H/Y (n=3), E166V (n=3), T196A/K/M/R (n=4), W207L/S/del (n=5), A260D/T/V (n=8), D263E (n=3), A266P/V (n=3) und V297A/F/del (n=3); Mpro-ORF1ab-Cleavage-Site-Substitutionen: Q5324H/R (n=3), A5328P/S (n=6) und T6449I/P (n=3). Keine dieser Substitutionen im Mpro-Gen oder den Cleavage-Regionen trat bei mit Paxlovid Behandelten Probanden auf, die hospitalisiert wurden. Die klinische Signifikanz dieser Substitutionen ist daher unbekannt. In einem biochemischen Assay reduzierten die P132H/L/S, A260V und A266V Mpro-Substitutionen die PF-07321332-Aktivität nicht (Ki fache-Veränderungen ≤1, <1 bzw. ~2). Der potenzielle phänotypische Effekt des PF-07321332-Ansprechens auf andere Substitutionen ist unbekannt.
• +In einem biochemischen Assay mit einem rekombinanten Mpro-Enzym wurden phänotypische Untersuchungen durchgeführt, um den Einfluss von natürlich vorkommenden SARS-CoV-2-Mpro-Polymorphismen auf die Aktivität von Nirmatrelvir zu charakterisieren. Die klinische Bedeutung dieser Polymorphismen ist unbekannt. Ebenfalls unbekannt ist, ob die Ergebnisse eines biochemischen Assays eine Vorhersage über die antivirale Aktivität in der Zellkultur machen. Die folgenden Mpro-Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität assoziiert: (≥3fach höhere Ki-Werte): G15S (4.4-fach), T135I (3.5-fach), S144A (91.9-fach), H164N (6.4-fach), H172Y (233-fach), Q189K (65.4-fach) und D248E (3.7-fach). G15S ist in der Lambda-Variante vorhanden, die in Zellkultur keine reduzierte Ansprechbarkeit auf Nirmatrelvir (im Vergleich zu USA-WA1/2020) hatte.
• +Zusätzlich wurden drei SARS-CoV-2 Mpro-Aminosäure-Positionen, an denen natürlich vorkommende Polymorphismen nicht beobachtet worden sind, evaluiert, indem Alanin an diesen Positionen substituiert und die Auswirkungen auf die Aktivität im biochemischen Assay erhoben wurden. Diese Mpro Aminosäure-Substitutionen waren mit einer reduzierten Nirmatrelvir-Aktivität assoziiert (d.h. höhere Ki-Werte): Y54A (23.6-fach), F140A (39.0-fach) und E166A (33.4-fach). Die klinische Relevanz von Substitutionen an diesen Mpro-Positionen ist unbekannt.
• +Zellkultur-Studien zur Resistenzselektion mit Nirmatrelvir am murinen Hepatitisvirus (MHV, einem als Surrogat verwendeten Beta-Coronavirus) führten zum Auftreten von Mpro-Aminosäure-Substitutionen: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M und/oder S144A. Das Vorliegen der Substitutionen P55L und S144A im MHV-Mpro war mit einem reduzierten Ansprechen auf Nirmatrelvir verbunden (~4- bis 5-fach höhere EC50-Werte). Diese Positionen entsprechen E55 bzw. S144 im SARS-CoV-2-Mpro. E55L allein beeinträchtigte die Nirmatrelvir-Aktivität gegenüber der SARS-CoV-2-Mpro im biochemischen Assay nicht, wogegen S144A die Nirmatrelvir-Aktivität 91.9-fach (basierend auf dem Ki-Wert) reduzierte. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist unbekannt.
• +Bei den Probanden im klinischen Versuch EPIC-HR, bei denen Sequenz-Analyse Daten sowohl einer Baseline- wie auch einer Post-Dose-Probe verfügbar sind (n=361 Nirmatrelvir/Ritonavir-Behandelte, n=402 Placebo-Behandelte), wurden während der Behandlung die folgenden SARS-CoV-2 Mpro- oder Mpro-Cleavage-Site-Aminosäure-Veränderungen als Substitutionen detektiert, die bei Nirmatrelvir/Ritonavir-Behandelten im Vergleich Placebo-Behandelten häufiger auftraten (n=Anzahl der Nirmatrelvir/Ritonavir-behandelten Probanden mit vorhandener Substitution). Mpro-Substitutionen: A7S/T/V (n=3), L30F (n=3), M82I/R (n=3), G109E/R/V (n=3), P132L/S (n=4), C145F/R/Y (n=3), D153H/Y (n=3), E166V (n=3), T196A/K/M/R (n=4), W207L/S/del (n=5), A260D/T/V (n=8), D263E (n=3), A266P/V (n=3) und V297A/F/del (n=3); Mpro-ORF1ab-Cleavage-Site-Substitutionen: Q5324H/R (n=3), A5328P/S (n=6) und T6449I/P (n=3). Keine dieser Substitutionen im Mpro-Gen oder den Cleavage-Regionen trat bei mit Paxlovid Behandelten Probanden auf, die hospitalisiert wurden. Die klinische Signifikanz dieser Substitutionen ist daher unbekannt. In einem biochemischen Assay reduzierten die P132H/L/S, A260V und A266V Mpro-Substitutionen die Nirmatrelvir-Aktivität nicht (Ki fache-Veränderungen ≤1, <1 bzw. ~2). Der potenzielle phänotypische Effekt des Nirmatrelvir-Ansprechens auf andere Substitutionen ist unbekannt.
• -Die Teilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten 5 Tage lang alle 12 Stunden oral Paxlovid (PF-07321332 300 mg/Ritonavir 100 mg) oder Placebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung oder Todesfall jeglicher Ursache bis Tag 28. Die Analyse wurde im modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Analyseset [alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤3 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit monoklonalen COVID-19-Antikörpern (mAb) erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war], im mITT1-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit mAb COVID-19 erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war) und im mITT2-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage) durchgeführt.
• +Die Teilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten 5 Tage lang alle 12 Stunden oral Paxlovid (Nirmatrelvir 300 mg/Ritonavir 100 mg) oder Placebo. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit COVID-19-bedingter Hospitalisierung oder Todesfall jeglicher Ursache bis Tag 28. Die Analyse wurde im modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Analyseset [alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤3 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit monoklonalen COVID-19-Antikörpern (mAb) erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war], im mITT1-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage, die zu Beginn der Studie keine therapeutische Behandlung mit mAb COVID-19 erhielten und bei denen dies auch nicht zu erwarten war) und im mITT2-Analyseset (alle behandelten Probanden mit Symptombeginn ≤5 Tage) durchgeführt.
• -Die Pharmakokinetik von PF-07321332/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht.
• -Ritonavir wird zur Verstärkung der Pharmakokinetik zusammen mit PF-07321332 verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen von PF-07321332.
• -Bei wiederholter Anwendung von PF-07321332/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State r geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10.
• +Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei gesunden Teilnehmern untersucht.
• +Ritonavir wird zur Verstärkung der Pharmakokinetik zusammen mit Nirmatrelvir verabreicht und führt zu höheren systemischen Konzentrationen von Nirmatrelvir.
• +Bei wiederholter Anwendung von Nirmatrelvir/Ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg und 500 mg/100 mg zweimal täglich ist der Anstieg der systemischen Exposition im Steady-State r geringer als dosisproportional. Bei einer Mehrfachdosierung über einen Zeitraum von 10 Tagen wurde der Steady-State an Tag 2 erreicht, mit einer etwa 2-fachen Akkumulation. Die systemische Exposition an Tag 5 war bei allen Dosierungen ähnlich wie an Tag 10.
• -Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von PF-07321332 bei 2.21 µg/ml und AUCinf bei 23.01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.00 h.
• -Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg betrugen das geometrische Mittel der Cmax von Ritonavir 0.36 µg/ml und der AUCinf 3.60 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.98 h. .
• +Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg lag das geometrische Mittel der Cmax von Nirmatrelvir bei 2.21 µg/ml und AUCinf bei 23.01 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.00 h.
• +Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrugen das geometrische Mittel der Cmax von Ritonavir 0.36 µg/ml und der AUCinf 3.60 µg*h/ml. Die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) betrug 3.98 h.
• -Bei Anwendung einer Suspensionsformulierung von PF-07321332 in Kombination mit Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die PF-07321332-Exposition mässig stark im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 15% und der mittleren AUClast um etwa 1.6%).
• +Bei Anwendung einer Suspensionsformulierung von Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir-Tabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Nirmatrelvir-Exposition mässig stark im Vergleich zu einer Anwendung im nüchternen Zustand (Anstieg der mittleren Cmax um etwa 15% und der mittleren AUClast um etwa 1.6%).
• -Die Proteinbindung von PF-07321332 in menschlichem Plasma beträgt etwa 69%.
• +Die Proteinbindung von Nirmatrelvir in menschlichem Plasma beträgt etwa 69%.
• -In-vitro-Studien zur Untersuchung von PF-07321332 ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir lassen darauf schliessen, dass PF-07321332 hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Die Anwendung von PF-07321332 zusammen mit Ritonavir hemmt den PF-07321332-Metabolismus. Im Plasma wurde nach gemeinsamer Gabe mit Ritonavir als einzige mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende Substanz unverändertes PF-07321332 nachgewiesen.
• +In-vitro-Studien zur Untersuchung von Nirmatrelvir ohne gleichzeitige Gabe von Ritonavir lassen darauf schliessen, dass Nirmatrelvir hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird. Die Anwendung von Nirmatrelvir zusammen mit Ritonavir hemmt den Nirmatrelvir-Metabolismus. Im Plasma wurde nach gemeinsamer Gabe mit Ritonavir als einzige mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende Substanz unverändertes Nirmatrelvir nachgewiesen.
• -Primärer Ausscheidungsweg von PF-07321332 bei Verabreichung mit Ritonavir war die Ausscheidung des intakten Arzneimittels über die Nieren. Etwa 49.6% der verabreichten PF-07321332-Dosis von 300 mg wurden im Urin und etwa 35.3% in den Fäzes wiedergefunden. PF-07321332 war die vorherrschende mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz, mit geringen Mengen an Metaboliten, die durch Hydrolysereaktionen in den Ausscheidungen entstanden.
• -Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von PF-07321332 6.1 h.
• +Primärer Ausscheidungsweg von Nirmatrelvir bei Verabreichung mit Ritonavir war die Ausscheidung des intakten Arzneimittels über die Nieren. Etwa 49.6% der verabreichten Nirmatrelvir-Dosis von 300 mg wurden im Urin und etwa 35.3% in den Fäzes wiedergefunden. Nirmatrelvir war die vorherrschende mit dem Wirkstoff in Zusammenhang stehende Substanz, mit geringen Mengen an Metaboliten, die durch Hydrolysereaktionen in den Ausscheidungen entstanden.
• +Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Nirmatrelvir 6.1 h.
• -Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis PF-07321332/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Ritonavir 6.1 h.
• +Nach peroraler Anwendung einer Einzeldosis Nirmatrelvir/Ritonavir 300 mg/100 mg betrug das arithmetische Mittel der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Ritonavir 6.1 h.
• -Die Pharmakokinetik von PF-07321332/Ritonavir in Bezug auf Alter und Geschlecht wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir in Bezug auf Alter und Geschlecht wurde nicht untersucht.
• -Verglichen mit Gesunden ohne Leberfunktionsstörungen unterschied sich die PK von PF-07321332 bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung nicht signifikant. Das mittlere, bereinigte, geometrische Verhältnis (90% CI) von AUCinf und Cmax von PF-07321332 beim Vergleich von mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Test) und normaler Leberfunktion (Referenz) betrug 98.78 % (70.65%, 138.12%) bzw. 101.96% (74.20%, 140.11%).
• -PF-07321332/Ritonavir wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Verglichen mit Gesunden ohne Leberfunktionsstörungen unterschied sich die PK von Nirmatrelvir bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung nicht signifikant. Das mittlere, bereinigte, geometrische Verhältnis (90% CI) von AUCinf und Cmax von Nirmatrelvir beim Vergleich von mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Test) und normaler Leberfunktion (Referenz) betrug 98.78 % (70.65%, 138.12%) bzw. 101.96% (74.20%, 140.11%).
• +Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von PF-07321332/Ritonavir wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Nirmatrelvir/Ritonavir wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Präklinische Studien mit PF-07321332 in Kombination mit Ritonavir wurden nicht durchgeführt.
• +Präklinische Studien mit Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir wurden nicht durchgeführt.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten kein von PF-07321332 ausgehendes Risiko.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten kein von Nirmatrelvir ausgehendes Risiko.
• -Studien zur Genotoxizität ergaben kein Risiko aufgrund von PF-07321332.
• +Studien zur Genotoxizität ergaben kein Risiko aufgrund von Nirmatrelvir.
• -Studien zum kanzerogenen Potenzial von PF-07321332 wurden nicht durchgeführt.
• +Studien zum kanzerogenen Potenzial von Nirmatrelvir wurden nicht durchgeführt.
• -PF-07321332
• +Nirmatrelvir
• -Jede Blisterkarte enthält 4 PF-07321332- und 2 Ritonavir-Filmtabletten.
• +Jede Blisterkarte enthält 4 Nirmatrelvir- und 2 Ritonavir-Filmtabletten.
• -März 2022.
• -LLD V004
• +Mai 2023.
• +LLD V009