• -CALQUENCE als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit bisher unbehandelter chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), die 65 Jahre und älter sind oder Begleiterkrankungen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Mantelzell-Lymphom (MCL)
• +CALQUENCE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit MCL, bei denen kein partielles Ansprechen erreicht wurde mit vorheriger Therapie oder die eine Progression nach der vorherigen Therapie gezeigt haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• +CALQUENCE als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit bisher unbehandelter (CLL), die 65 Jahre und älter sind oder Begleiterkrankungen haben (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +MCL
• +Die empfohlene Dosierung von CALQUENCE als Monotherapie beträgt 100 mg (1 Tablette) zweimal täglich. Die Behandlung mit CALQUENCE sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• +CLL
• +
• -Mässige CYP3A-Inhibitoren 100 mg einmal täglich
• +Moderate CYP3A-Inhibitoren Keine Dosisanpassung. Patienten sollten engmaschig in Bezug auf Nebenwirkungen überwacht werden, wenn sie gleichzeitig moderate CYP3A4-Inhibitoren einnehmen.
• -Bei 13,4% der Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (Nachbeobachtungsdauer 26.4 Monate) und bei 13% der mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelten Patienten (Nachbeobachtungsdauer 30.2 Monate) wurde ein zweiter Primärtumor beschrieben. Es handelte sich dabei um Hautneoplasmen und andere Neoplasmen. Dabei waren nicht-melanomatöse Hautneoplasmen der häufigste zweite Primärtumor und traten bei 6,7% (alle Grade) der Patienten, welche mit CALQUENCE Monotherapie und bei 7,6% der Patienten, welche mit CALQUENCE in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden, auf.
• -Patienten sind bezüglich des Auftretens von Hauttumoren zu überwachen.
• +Bei 17,6% der Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (n = 1478) und bei 20,4% der mit CALQUENCE in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelten Patienten wurde ein zweiter Primärtumor beschrieben. Es handelte sich dabei um Hautneoplasmen und andere Neoplasmen. Dabei waren nicht-melanomatöse Hautneoplasmen der häufigste zweite Primärtumor und traten bei 9,9% (alle Grade) der Patienten, welche mit CALQUENCE Monotherapie und bei 12,5% der Patienten, welche mit CALQUENCE in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, auf.
• +Patienten sind bezüglich des Auftretens von Zweittumoren zu überwachen und sollten Sonnenexposition vermeiden.
• -Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom unter CALQUENCE als Monotherapie (66,7%) und in Kombination mit Obinutuzumab (74,0%) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (22,0% bzw. 31,4%) und Sinusitis (10,7% bzw. 15,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (17,6%) und in Kombination mit Obinutuzumab (21,5%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Infektionen traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom (n = 1478) unter CALQUENCE als Monotherapie (74,3%) und unter CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (81,3%) auf. Am häufigsten waren Infektionen der oberen Atemwege (25,8% bzw. 26,7%), Pneumonie (15,8% bzw. 15,4%) und Sinusitis (11,4% bzw. 11,2%). Schwere Infektionen (Bakterien-, Viren- oder Pilzinfektionen), darunter auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang, traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die CALQUENCE als Monotherapie (25,3%) und CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (37,1%) erhielten. Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf. Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) und Herpes-zoster-Virus (HSV), Aspergillose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) sind aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit hämatologischem Malignom (n=1040), die CALQUENCE als Monotherapie erhielten, wurden schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse berichtet. Darunter waren auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Schwere Blutungen (Blutungsereignisse Grad 3 oder höher, schwerwiegende oder das Zentralnervensystem betreffende Ereignisse) wurden bei 3,6% der Patienten beobachtet und verliefen in 0,1% der Fälle tödlich. Die häufigsten schweren Blutungen waren Hämatom (0,5%), Epistaxis, gastrointestinale Blutung, Hämaturie (jeweils 0,3%), Netzhautblutung, Magenblutung und intrakranielle Blutung (jeweils 0,2%). Insgesamt traten bei 46% der Patienten mit hämatologischem Malignom Blutungsereignisse (alle Grade) auf, darunter Hämatome und Petechien.
• +Bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie und CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln erhielten, wurden schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse berichtet. Darunter waren auch Ereignisse mit tödlichem Ausgang. Schwere Blutungen (Blutungsereignisse Grad 3 oder höher, schwerwiegende oder das Zentralnervensystem betreffende Ereignisse) wurden bei 4,5% bzw. 4,0% der Patienten beobachtet und verliefen in 0,1% bzw. 0,2% der Fälle tödlich. Die häufigsten schweren Blutungen waren gastrointestinale Blutung (0,5 bzw. 0,4%), Hämaturie (0,4% bzw. 0,8%), Hämatom (0,5% bzw. 0,2%), Epistaxis (0,3% bzw. 0%), intrakranielle Blutung (0,3% bzw. 0%), Netzhautblutung (0,3% bzw. 0,2%) und Magenblutung (0,2% bzw. 0,2%). Insgesamt traten bei 46,1% bzw. 41,3% der Patienten mit Blutungsereignisse (alle Grade) auf, darunter Hämatome und Petechien.
• -Zytopenien traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die mit CALQUENCE als Monotherapie und in Kombination mit Obinutuzumab behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit für Neutropenie betrug 12,3% bzw. 25,1%, für Anämie 13,3% bzw. 10,8% und für Thrombozytopenie 6,1% bzw. 10,3%. Bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie und als Kombination mit Obinutuzumab erhielten, traten unter der Behandlung labormedizinisch nachweisbare Zytopenien Grad 3 oder 4, einschliesslich Neutropenie (11,2% bzw. 23,8%), Anämie (7,8% bzw. 5,4%) und Thrombozytopenie (3,6% bzw. 6,7%) auf.
• +Zytopenien traten bei Patienten mit hämatologischem Malignom auf, die mit CALQUENCE als Monotherapie und mit CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Gesamthäufigkeit für Neutropenie betrug 15,5% bzw. 34,6%, für Anämie 16,6% bzw. 18,8% und für Thrombozytopenie 8,7% bzw. 12,3%. Bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie (n = 1478) und CALQUENCE als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (n = 520) erhielten, traten unter der Behandlung labormedizinisch nachweisbare Zytopenien Grad ≥3, einschliesslich Neutropenie (17,5% bzw. 42,1%), Anämie (9,5% bzw. 8,5%) und Thrombozytopenie (6,2% bzw. 9,4%) auf.
• -Bei 1,2% der Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (n=1040), wurde Vorhofflimmern/-flattern Grad 3 beschrieben, während insgesamt bei 4.0% Vorhofflimmern/-flattern auftrat. Die Patienten sind auf Symptome (z.B. Palpitationen, Schwindelgefühl, Synkope, Thoraxschmerz, Dyspnoe) von Vorhofflimmern oder -flattern zu überwachen, wenn nötig sollte ein EKG aufgezeichnet werden.
• +Bei 2,3% der Patienten mit hämatologischem Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten (n=1478), wurde Vorhofflimmern/-flattern Grad 3 oder höher beschrieben, während insgesamt bei 7,4% Vorhofflimmern/-flattern jeglichen Grades auftrat. Die Patienten sind auf Symptome (z.B. Palpitationen, Schwindelgefühl, Synkope, Thoraxschmerz, Dyspnoe) von Vorhofflimmern oder -flattern zu überwachen, wenn nötig sollte ein EKG aufgezeichnet werden.
• -Hepatotoxizität, einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• -Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich CALQUENCE, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit CALQUENCE sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von CALQUENCE abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit CALQUENCE auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss CALQUENCE abgesetzt werden.
• +Hepatotoxizität einschliesslich arzneimittelinduzierte Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI)
• +Hepatotoxizität, einschliesslich schwerer, lebensbedrohlicher und potenziell tödlicher Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI), ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschliesslich CALQUENCE, behandelt wurden. Vor Beginn und während der Behandlung mit CALQUENCE sind die Bilirubin- und Transaminasenwerte zu überwachen. Patienten, die nach Anwendung von CALQUENCE abnormale Leberfunktionswerte entwickeln, sollten häufiger auf Abnormalitäten in Leberfunktionstests und klinische Anzeichen einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bei Verdacht auf eine DILI ist die Therapie mit CALQUENCE auszusetzen. Nach Bestätigung einer DILI muss CALQUENCE abgesetzt werden.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sollte vermieden werden. Falls die starken CYP3A-/P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Conivaptan, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ritonavir, Telaprevir, Posaconazol, Voriconazol) kurzzeitig angewendet werden, sollte die Behandlung mit Calquence unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Gabe moderater CYP3A4-Inhibitoren (400 mg Fluconazol als Einzeldosis oder 200 mg Isavuconazol in wiederholter Dosis für 5 Tage) erhöhte bei gesunden Probanden die Cmax und die AUC von Acalabrutinib um das 1,4-Fache bis 2-Fache, wohingegen die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten ACP-5862 um das 0,65-Fache bis 0,88-Fache bezogen auf die alleinige Gabe von Acalabrutinib abnahmen. In Kombination mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Wirkung von Nahrung auf Acalabrutinib
• -Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (etwa 918 Kalorien, 59 Gramm Kohlenhydrate, 59 Gramm Fett und 39 Gramm Protein) im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinen Einfluss auf die mittlere AUC. Der resultierende Cmax-Wert sank um 54% und tmax war um 1-2 Stunden verzögert.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Acalabrutinib basiert auf den gepoolten Daten von 1478 Patienten mit hämatologischen Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 520 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln (Obinutuzumab (n=223 Patienten) oder Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab (n=297 Patienten)) behandelt wurden. Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE betrug 28.2 Monate für die Monotherapie und 49.7 Monate für die Kombinationstherapie.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von CALQUENCE basiert auf den gepoolten Daten von 1040 Patienten mit hämatologischen Malignom, die CALQUENCE als Monotherapie erhielten und den gepoolten Daten von 223 Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (44,1%), Kopfschmerzen (37,8%), Diarrhoe (36,7%), Bluterguss (34,1%), Infektion der oberen Atemwege (22%), Übelkeit (21,7%), Ermüdung (21,3%), Husten (21,0%), Ausschlag (20,3%), Arthralgie (19,1%), Neutropenie (15,7%), Obstipation (14,5%), Fieber (14,3%), Anämie (13,8%), Schwindelgefühl (13,4%), Erbrechen (13,3%), Blutung / Hämatom (12,6%), zweiter Primärtumor (12,2%), Abdominalschmerz (12,5%), Sinusitis (10,7%) und Dyspnoe (10,7%).
• -Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Infektion (17,6%), Neutropenie (14,2%) und Anämie (7,8%).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (4,9%) und Sepsis (2,2%) sowie zweite Primärtumoren (4,5%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei 4,2% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 9,3% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,5%), Thrombozytopenie (0,5%) und myelodysplastisches Syndrom (0,3%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Monotherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Hämoglobin erniedrigt (47,4%), absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (43,9%), Thrombozyten erniedrigt (36,9%), Diarrhoe (36,7%), Kopfschmerzen (36,5%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (31,9%), Bluterguss (30,9%), Infektion der oberen Atemwege (25,8%), Husten (25,2%), Arthralgie (24,0%), Ermüdung (23,6%), Übelkeit (21,8%), Leukopenie (20,8%), Ausschlag (20,3%), Kontusion (20,2%), Neutropenie (19,4%), zweiter Primärtumor (17,6%), Anämie (17,1%), Schwindelgefühl/Schwindel (16,5%), Blutung / Hämatom (16,3%), Pneumonie (15,8%), Obstipation (15,2%), Abdominalschmerz (14,5%), Erbrechen (14,0%), Thrombozytopenie (11,5%), Sinusitis (11,4%) und Bluthochdruck (11,2%).
• +Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (24%), Leukopenie (18,2%), Neutropenie (17,5%), Hämoglobin erniedrigt (10,8%), Thrombozyten erniedrigt (9,5%), Anämie (9,5%), Pneumonie (8,7%), zweiter Primärtumor (6,7%), Thrombozytopenie (6,2%) und zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (5,5%).
• +Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%), die auch letale Ereignisse umfassten, waren Infektionen, darunter Pneumonie (8,3%) und Sepsis (2,8%) zweite Primärtumoren (7,1%) sowie Blutungen / Hämatome (2,8%), Leukopenie (2,2%), Neutropenie (2,2%) und Anämie (2,7%). Diese Infektionen traten vorwiegend ohne Vorliegen einer Neutropenie Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei 5,9% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen berichtet. Bei 15,8% der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen, wobei Pneumonie (0,8%), COVID-19 (0,6%), COVID-19-Pneumonie (0,5%) und Thrombozytopenie (0,4%) die häufigsten Ereignisse waren, die zum Abbruch führten.
• -Bei den 223 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (69,4%), Diarrhoe (43,9%), Kopfschmerzen (43%), blaue Flecken (38,6%), Neutropenie (31,8%), Infektion der oberen Atemwege (31,4%), Ausschlag (30,9%), Ermüdung (30,5%), Übelkeit (26,9%), Arthralgie (26,9%), Schwindelgefühl (23,8%), Obstipation (20,2%), Erbrechen (19,3%), Blutung / Hämatom (17,5%), Sinusitis (15,2%), Abdominalschmerz (14,8%), Thrombozytopenie (13,9%), Nasopharyngitis (13,5%), zweiter Primärtumor (13%), Harnwegsinfektion (13%), Anämie (11,7%) und Pneumonie (10,8%). Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (5,8%) und Pneumonie (5,4%).
• -In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und Obinutuzumab sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Die mediane Dauer der Behandlung mit CALQUENCE über den gepoolten Datensatz betrug 24,6 Monate.
• +Bei den 520 Patienten unter Behandlung mit CALQUENCE als Kombinationstherapie waren die häufigsten (≥10%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen jeden Grades absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (69,8%), Hämoglobin erniedrigt (66,7%), Thrombozyten erniedrigt (60,2%), Leukopenie (48,7%), Neutropenie (46,0%), Diarrhoe (42,5%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (42,1%), Übelkeit (37,7%), Ausschlag (36,3%), Kopfschmerzen (36,0%), Ermüdung (31,2%), Husten (30,8%), Arthralgie (27,9%), Bluterguss (26,9%), Infektion der oberen Atemwege (26,7%), Erbrechen (24,8%), Obstipation (24,4%), Schwindelgefühl/Schwindel (23,7%), Kontusion (20,6%), zweiter Primärtumor (20,4%), Anämie (20,2%), Thrombozytopenie (19,8%), Blutung / Hämatom (19,0%), Abdominalschmerz (16,0%), Pneumonie (15,4%), Bluthochdruck (14,4%), Harnwegsinfektion (14,0%), Nicht-Melanom-Hautkrebs (12,5%), zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (11,3%), Herpes-Virusinfektionen (11,3%), Sinusitis (11,2%), Nasopharyngitis (10,4%), und Asthenie (10,0%).
• +Die am häufigsten (≥5%) gemeldeten unerwünschten Wirkungen Grad ≥3 waren absolute Neutrophilenzahl erniedrigt (48,5%), Leukopenie (44,0%), Neutropenie (42,1%), Thrombozyten erniedrigt (15,6%), Hämoglobin erniedrigt (10,6%), Thrombozytopenie (9,4%), Anämie (8,5%), zweiter Primärtumor (8,1%), Pneumonie (8,1%), Ausschlag (6,3%), zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs (6,0%), and Bluthochdruck (5,4%).In gepoolten Analysen der Patienten, die mit der Kombination Acalabrutinib plus Obinutuzumab behandelt wurden (n=223), wurde gegenüber den Patienten unter Monotherapie mit Acalabrutinib (n=1040) eine höhere Gesamthäufigkeit folgender unerwünschter Wirkungen beobachtet: Infektionen (74 vs. 66,7%) einschliesslich Infektionen Grad ≥3 (21,5 vs. 17,6%), Infektionen der oberen Atemwege (31,4 vs. 22%) und anderer sehr häufiger Infektionen, Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (58,3 vs. 51,6%), vorwiegend Arthralgie (26,9 vs. 19,1%) und Schmerz in einer Extremität (13,9 vs. 8,9%), Ermüdung (30,5 vs. 21,3%), Kontusion (27,4 vs. 21,7%), Schwindelgefühl (23,8 vs. 13,4%) und Stürze (14,8 vs. 7,9%). Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen ≥Grad 3 (70,4 vs. 54,1%) war im Kombinationspool gegenüber dem Monotherapiepool ebenfalls erhöht und vorwiegend durch eine höhere Inzidenz von Neutropenie Grad ≥3 (23,8 vs. 11,2%) bedingt. Zusätzlich wurden höhere Raten mit ≥10% PT-Differenz für Neutropenie (25,1 vs. 12,3%), Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (19,3 vs. 0,8%) und makulo-papulöser Ausschlag (17 vs. 4,9%) beobachtet.
• +Die unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit Patienten unter Acalabrutinib-Monotherapie vs. Kombinationstherapie mit Acalabrutinib und anderen Arzneimitteln (Obinutuzumab oder Acalabrutinib mit Bendamustin und Rituximab) sind in Tabelle 3 angegeben.
• -Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1040) oder als Kombinationstherapie mit Obinutuzumab (n=223)
• -MedDRA-SOC MedDRA-Term CIOMS-Deskriptor/Gesamthäufigkeit aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE-Grad ≥3]†
• +Tabelle 3. Unerwünschte Wirkungen* bei Patienten mit hämatologischem Malignom, die Acalabrutinib als Monotherapie erhielten (n=1478) oder als Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln (n=520)
• +MedDRA-SOC MedDRA-Term CIOMS-Deskriptor/ Gesamthäufigkeit aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE-Grad ≥3]†
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (22%) [0,8%] Sehr häufig (31,4%) [1,8%]
• -Sinusitis Sehr häufig (10,7%) [0,3%] Sehr häufig (15,2%) [0,4%]
• -Pneumonie Häufig (8,7%) [5,1%] Sehr häufig (10,8%) [5,4%]
• -Harnwegsinfektion Häufig (8,5%) [1,5%] Sehr häufig (13%) [0,9%]
• -Nasopharyngitis Häufig (7,4%) [0%] Sehr häufig (13,5%) [0,4%]
• -Bronchitis Häufig (7,6%) [0,3%] Häufig (9,9%) [0%]
• -Herpes-Virusinfektionen1 Häufig (5,9%) [0,7%] Häufig (6,7%) [1,3%]
• -Sepsis1 Häufig (2,6%) [2,5%] Häufig (4%) [4%]
• -Aspergillus-Infektionen1 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Sehr selten (0%) [0%]
• -Reaktivierung einer Hepatitis B Gelegentlich (0,1%) [0,1%] Gelegentlich (0,9%) [0,1%]
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen7 Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (13,4%) [4,9%] Sehr häufig (13%) [4,0%]
• -Zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs3 Häufig (7,7%) [4,5%] Häufig (6,3%) [3,6%]
• -Nicht-Melanom-Hautkrebs Häufig (6,6%) [0,5%] Häufig (7,6%) [0,4%]
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie Sehr häufig (15,7%) [14%] Sehr häufig (31,8%) [30%]
• -Anämie Sehr häufig (13,8%) [8%] Sehr häufig (11,7%) [5,8%]
• -Thrombozytopenie Häufig (8,9%) [4,8%] Sehr häufig (13,9%) [9%]
• -Lymphozytose Gelegentlich (0,3%) [0,2%] Gelegentlich (0,4%) [0,4%]
• -Absolute Neutrophilenzahl erniedrigt8 Sehr häufig (41,8%) [20,7%] Sehr häufig (57,4%) [35%]
• -Hämoglobin erniedrigt8 Sehr häufig (42,6%) [10,1%] Sehr häufig (43,9%) [9%]
• -Thrombozyten erniedrigt8 Sehr häufig (31,1%) [6,9%] Sehr häufig (46,2%) [10,8%]
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom4 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Gelegentlich (1,8%) [1,3%]
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (37,8%) [1,1%] Sehr häufig (43%) [0,9%]
• -Schwindelgefühl / Schwindel1 Sehr häufig (16%) [0,4%] Sehr häufig (26%) [0%]
• -Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern5 Häufig (4,4%) [1,3%] Häufig (3,1%) [0,9%]
• -Gefässerkrankungen Bluterguss1 Kontusion Petechien Ekchymosen Sehr häufig (34,1%) [0%] Sehr häufig (21,7%) [0%] Sehr häufig (10,7%) [0%] Häufig (6,3%) [0%] Sehr häufig (38,6%) [0%] Sehr häufig (27,4%) [0%] Sehr häufig (11,2%) [0%] Häufig (3,1%) [0%]
• -Blutung / Hämatom1 Gastrointestinale Blutung Intrakranielle Blutung Sehr häufig (12,6%) [1,8%] Häufig (2,3%) [0,6%] Häufig (1%) [0,5%] Sehr häufig (17,5%) [1,3%] Häufig (3,6%) [0,9%] Häufig (3,1%) [0%]
• -Epistaxis Häufig (7%) [0,3%] Häufig (8,5%) [0%]
• -Bluthochdruck Häufig (7,6%) [3,5%] Sehr häufig (13,5%) [3,6%]
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (21,0%) [0,1%] Sehr häufig (30,5%) [0,4%]
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (36,7%) [2,6%] Sehr häufig (43,9%) [4,5%]
• -Übelkeit Sehr häufig (21,7%) [1,2%] Sehr häufig (26,9%) [0%]
• -Obstipation Sehr häufig (14,5%) [0,1%] Sehr häufig (20,2%) [0%]
• -Abdominalschmerz1 Sehr häufig (12,5%) [1%] Sehr häufig (14,8%) [1,3%]
• -Erbrechen Sehr häufig (13,3%) [0,9%] Sehr häufig (19,3%) [0.9%]
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag1 Sehr häufig (20,3%) [0,6%] Sehr häufig (30,9%) [1,8%]
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems6 Sehr häufig (44,1%) [1,8%] Sehr häufig (69,4%) [2,5%]
• -Arthralgie Sehr häufig (19,1%) [0,7%] Sehr häufig (26,9%) [1,3%]
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Sehr häufig (21,3%) [2%] Sehr häufig (30,5%) [1,8%]
• -Asthenie Häufig (5,3%) [0,8%] Häufig (7,6%) [0,4%]
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Sehr häufig (25,8%) [1,2%] Sehr häufig (26,7%) [1,2%]
• +Sinusitis Sehr häufig (11,4%) [0,4%] Sehr häufig (11,2%) [0,4%]
• +Pneumonie Sehr häufig (15,8%) [8,7%] Sehr häufig (15,4%) [8,1%]
• +Harnwegsinfektion Häufig (9,9%) [1,8%] Sehr häufig (14,0%) [1,5%]
• +Nasopharyngitis Häufig (8,3%) [0%] Sehr häufig (10,4%) [0,2%]
• +Bronchitis Häufig (9,7%) [0,6%] Häufig (9,8%) [0,6%]
• +Herpes-Virusinfektionen1 Häufig (8,9%) [0,9%] Sehr häufig (11,3%) [1,3%]
• +Sepsis1 Häufig (3,2%) [3,0%] Häufig (4,8%) [4,8%]
• +Aspergillus-Infektionen1 Gelegentlich (0,3%) [0,2%] Sehr selten (0%) [0%]
• +Reaktivierung einer Hepatitis B Gelegentlich (0,4%) [0,3%] Häufig (1,2%) [0,2%]
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen7 Zweiter Primärtumor2 Sehr häufig (17,6%) [6,7%] Sehr häufig (20,4%) [8,1%]
• +Zweiter Primärtumor ohne Nicht-Melanom-Hautkrebs3 Häufig (9,7%) [5,5%] Sehr häufig (11,3%) [6,0%]
• +Nicht-Melanom-Hautkrebs Häufig (9,9%) [1,4%] Sehr häufig (12,5%) [2,3%]
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie1 Sehr häufig (19,4%) [17,5%] Sehr häufig (46,0%) [42,1%]
• +Anämie1 Sehr häufig (17,1%) [9,5%] Sehr häufig (20,2%) [8,5%]
• +Thrombozytopenie1 Sehr häufig (11,5%) [6,2%] Sehr häufig (19,8%) [9,4%]
• +Leukopenie1 Sehr häufig (20,8%) [18,2%] Sehr häufig (48,7%) [44,0%]
• +Lymphozytose Gelegentlich (0,5%) [0,3%] Gelegentlich (0,6%) [0,2%]
• +Absolute Neutrophilenzahl erniedrigt8 Sehr häufig (43,9%) [24,0%] Sehr häufig (69,8%) [48,5%]
• +Hämoglobin erniedrigt8 Sehr häufig (47,4%) [10,8%] Sehr häufig (66,7%) [10,6%]
• +Thrombozyten erniedrigt8 Sehr häufig (36,9%) [9,5%] Sehr häufig (60,2%) [15,6%]
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Tumorlysesyndrom4 Gelegentlich (0,5%) [0,4%] Häufig (1,5%) [1,5%]
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (36,5%) [1,2%] Sehr häufig (36,0%) [1,3%]
• +Schwindelgefühl / Schwindel1 Sehr häufig (16,5%) [0,3%] Sehr häufig (23,7%) [1,0%]
• +Herzerkrankungen Vorhofflimmern/-flattern5 Häufig (7,4%) [2,3%] Häufig (7,1%) [3,1%]
• +Gefässerkrankungen Bluterguss1 Sehr häufig (30,9%) [0%] Sehr häufig (26,9%) [0,2%]
• +Kontusion Sehr häufig (20,2%) [0%] Sehr häufig (20,6%) [0%]
• +Petechien Häufig (8,9%) [0%] Häufig (6,2%) [0%]
• +Ekchymosen Häufig (5,7%) [0%] Häufig (3,1%) [0,2%]
• +Blutung / Hämatom1 Sehr häufig (16,3%) [3,2%] Sehr häufig (19,0%) [2,5%]
• +Gastrointestinale Blutung Gelegentlich (0,6%) [0,5%] Gelegentlich (0,4%) [0,4%]
• +Intrakranielle Blutung Gelegentlich (0,3%) [0,2%] Sehr selten (0%) [0%]
• +Epistaxis Häufig (8,0%) [0,3%] Häufig (6,3%) [0%]
• +Bluthochdruck Sehr häufig (11,2%) [4,7%] Sehr häufig (14,4%) [5,4%]
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Sehr häufig (25,2%) [0,4%] Sehr häufig (30,8%) [0,4%]
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (36,7%) [2,6%] Sehr häufig (42,5%) [4,6%]
• +Übelkeit Sehr häufig (21,8%) [0,8%] Sehr häufig (37,7%) [0,8%]
• +Obstipation Sehr häufig (15,2%) [0,1%] Sehr häufig (24,4%) [0,6%]
• +Abdominalschmerz1 Sehr häufig (14,5%) [1,2%] Sehr häufig (16,0%) [2,1%]
• +Erbrechen Sehr häufig (14,0%) [0,7%] Sehr häufig (24,8%) [1,0%]
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Ausschlag1 Sehr häufig (20,3%) [0,9%] Sehr häufig (36,3%) [6,3%]
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems6 Sehr häufig (31,9%) [1,8%] Sehr häufig (42,1%) [3,3%]
• +Arthralgie Sehr häufig (24,0%) [0,9%] Sehr häufig (27,9%) [1,3%]
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Sehr häufig (23,6%) [2,0%] Sehr häufig (31,2%) [2,5%]
• +Asthenie Häufig (7,0%) [0,9%] Sehr häufig (10,0%) [0,8%]
• -Von den 1040 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 41% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 22% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (65,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (54,2%) oder Patienten unter 65 Jahren (47,4%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Anämie jeden Grades (18,9%, 11,1% bzw. 12,4%), Pneumonie jeden Grades (12,7%, 8,5% bzw. 6,4%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (7,9%, 4,2% bzw. 4,4%), sowie Harnwegsinfektionen jeden Grades (12,3%, 9,4% bzw. 5,2%).
• +Von den 1478 Studienteilnehmern der klinischen Studien zu CALQUENCE als Monotherapie gehörten 42,2% zur Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre sowie 20,6% zur Altersgruppe ≥75 Jahre. Bei Patienten ab 75 Jahren waren unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 häufiger (77,4%) als bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre und <75 Jahre (68,4%) oder Patienten unter 65 Jahren (59,3%). Höhere Raten wurden bei Patienten ab 75 Jahren im Vergleich zu den anderen beiden Altersgruppen beobachtet für Pneumonie jeden Grades (19,7%, 15,9% bzw. 13,5%) einschliesslich Pneumonie Grad ≥3 (14,4%, 8,2% bzw. 6,0%).
• -* Gemäss IRC-Beurteilung
• -† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• +*Gemäss IRC-Beurteilung
• +†Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• -* Gemäss IRC-Beurteilung
• -† Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• +*Gemäss IRC-Beurteilung
• +†Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell
• +Patienten mit MCL, die mindestens eine Vortherapie erhalten haben
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von CALQUENCE bei MCL wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (ACE-LY-004) untersucht, an der 124 vorbehandelte Patienten teilnahmen, bei denen mit vorheriger Therapie kein partielles Ansprechen erreicht wurde oder die nach der vorherigen Therapie eine Progression gezeigt hatten. Alle Patienten erhielten CALQUENCE 100 mg zweimal täglich oral bis zu einem Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht vertretbaren Toxizität. An der Studie nahmen keine Patienten teil, die zuvor mit BTK-Inhibitoren, anderen Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Phosphoinositid-3 Kinase [PI3K] oder SYK) oder einem BCL-2 Inhibitor behandelt worden waren. Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR) gemäss der Lugano-Klassifikation für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Die Dauer des Ansprechens (DoR) war ein zusätzliches Ergebnismass. Die Wirksamkeitsergebnisse der primären (12 Monate) und der finalen (54 Monate) Analyse sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Bei der primären Analyse betrug das mediane Alter 68 (Bereich 42 bis 90) Jahre, 79,8% waren männlich und 74,2% waren Weisse. Zu Studienbeginn hatten 92,8% der Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit Diagnosestellung betrug 46,3 Monate und die mediane Anzahl der Vorbehandlungen lag bei 2 (Bereich 1 bis 5), darunter 17,7% mit vorangegangener Stammzelltransplantation. Die häufigsten vorherigen Therapieschemata waren CHOP-basiert (51,6%) und ARA-C (33,9%). Zu Studienbeginn hatten 37,1% der Patienten mindestens einen Tumor mit einem längsten Durchmesser von ≥5 cm; 72,6% wiesen einen zusätzlichen Knotenbefall auf, davon 50,8% einen Knochenmarkbefall. Der vereinfachte MIPI-Score (der das Alter, den ECOG-Score sowie den Ausgangswert für die Laktatdehydrogenase und die Leukozytenzahl berücksichtigt) war bei 43,5% der Patienten intermediär und bei 16,9% hoch.
• +Tabelle 6. Gesamtansprechrate und Dauer des Ansprechens bei (ACE-LY-004) Patienten mit MCL bei der 12- und der 54-Monats-Analyse
• + Beurteilung des Prüfarztes nach 12 Monaten n = 124 n (%) (95%-KI*) Beurteilung des Prüfarztes nach 54 Monaten n = 124 n (%) (95%-KI*)
• +Gesamtansprechrate (ORR)
• +Gesamtansprechrate 100 (80,6%) (72,6; 87,2) 101 (81,5%) (73,5; 87,9)
• +Vollremission 49 (39,5%) (30,9; 48,7) 59 (47,6%) (38,5; 56,7)
• +Teilremission 51 (41,1%) (32,4; 50,3) 42 (33,9%) (25,6; 42,9)
• +Stabile Erkrankung 11 (8,9%) (4,5; 15,3) 10 (8,1%) (3,9; 14,3)
• +Krankheitsprogression 10 (8,1%) (3,9; 14,3) 10 (8,1%) (3,9; 14,3)
• +Nicht auswertbar† 3 (2,4%) (0,5; 6,9) 3 (2,4%) (0,5; 6,9)
• +Dauer des Ansprechens (DoR)
• +Median (Monate) n. e. (13,5; n.e.) 28,6 (17,5; 39,1)
• +KI = Konfidenzintervall; n. e. = nicht erreicht *Exaktes binominales Konfidenzintervall von 95%. †Umfasst Probanden ohne hinreichende Krankheitsbeurteilung nach Studienbeginn.
• +
• +
• -Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit B-Zell-Malignom untersucht. Acalabrutinib zeigt Dosisproportionalität und sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 zeigen über eine Dosisspanne von 75 bis 400 mg eine fast lineare Pharmakokinetik. Eine populationspharmakokinetische Modellierung weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen vergleichbar ausfällt. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrugen der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24h) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Acalabrutinib bei Patienten mit B-Zell-Malignom (einschliesslich Mantelzell-Lymphom (MCL) und CLL) 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml. Die entsprechenden Werte für ACP-5862 betrugen 4166 ng•h/ml und 446 ng/ml.
• -CALQUENCE Tabletten und CALQUENCE Kapseln sind nachweislich bioäquivalent.
• +Die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und seinem aktiven Metaboliten, ACP-5862, wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit B-Zell-Malignom untersucht. Acalabrutinib zeigt Dosisproportionalität und sowohl Acalabrutinib als auch ACP-5862 zeigen über eine Dosisspanne von 75 bis 250 mg eine fast lineare Pharmakokinetik. Eine populationspharmakokinetische Modellierung weist darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Acalabrutinib und ACP-5862 bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen vergleichbar ausfällt. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrugen der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC24h) und die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Acalabrutinib bei Patienten mit B-Zell-Malignom (einschliesslich Mantelzell-Lymphom (MCL) und CLL) 1679 ng•h/ml bzw. 438 ng/ml. Die entsprechenden Werte für ACP-5862 betrugen 4166 ng•h/ml und 446 ng/ml.
• +CALQUENCE Filmtabletten und CALQUENCE Kapseln sind nachweislich bioäquivalent.
• +Wirkung von Nahrung auf Acalabrutinib
• +Bei gesunden Probanden hatte die Einnahme einer Einzeldosis von 100 mg Acalabrutinib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (etwa 918 Kalorien, 59 Gramm Kohlenhydrate, 59 Gramm Fett und 39 Gramm Protein) im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand keinen Einfluss auf die mittlere AUC. Der resultierende Cmax-Wert sank um 54% und tmax war um 1-2 Stunden verzögert.
• +
• -Oktober 2024.
• +Januar 2025.