• -Üblige dosierung
• +Übliche Dosierung
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Futibatinib
• -16 mg zur oralen Einnahme einmal täglich 12 mg zur oralen Einnahme einmal täglich
• + 16 mg zur oralen Einnahme einmal täglich 12 mg zur oralen Einnahme einmal täglich
• -Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie
• -Nebenwirkung
• +Tabelle 2: Dosisanpassungen bei Hyperphosphatämie
• +Nebenwirkung Änderung der Futibatinib-Dosis
• +Serumphosphat zwischen 5,5 mg/dl bis 7 mg/dl ·Einleitung einer phosphatsenkenden Therapie und wöchentliche Überwachung des Serumphosphats ·Futibatinib sollte mit der aktuellen Dosis fortgesetzt werden
• +Serumphosphat zwischen 7 mg/dl bis 10 mg/dl ·Einleitung/Steigerung einer phosphatsenkenden Therapie und wöchentliche Überwachung des Serumphosphats SOWIE ·Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosis ·Falls das Serumphosphat innert 2 Wochen nach der Dosisreduktion auf 7,0 mg/dl oder weniger zurückgehen, kann mit dieser reduzierten Dosis fortgefahren werden ·Sollte das Serumphosphat innert 2 Wochen nicht unter 7,0 mg/dl fallen, Futibatinib weiter auf die nächstniedrigere Dosis reduzieren ·Wenn das Serumphosphat innert 2 Wochen nach der zweiten Dosisreduktion nicht unter 7,0 mg/dl liegt, Futibatinib unterbrechen, bis das Serumphosphat unter 7,0 mg/dl fällt, und dann mit der Dosis wie vor dem Behandlungsunterbruch fortfahren
• +Serumphosphat über 10 mg/dl ·Einleitung/Steigerung einer phosphatsenkenden Therapie und wöchentliche Überwachung des Serumphosphats SOWIE ·Futibatinib absetzen, bis das Phosphat unter 7,0 mg/dl fällt, und dann mit der nächstniedrigeren Dosis wieder fortsetzen ·Futibatinib permanent absetzen, falls das Serumphosphat innert 2 Wochen nach zwei Dosisreduktionen nicht unter 7,0 mg/dl fällt
• -Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als drei Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis zu 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Futibatinib bis zum Abklingen unterbrechen. Bei einer Besserung bis zur nachfolgenden Untersuchung kann Futibatinib zwei Dosisstufen niedriger wieder aufgenommen werden. ·Falls Symptome erneut auftreten, fortbestehen oder eine Besserung bei der Untersuchung ausbleibt, kann je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Futibatinib erwogen werden.
• +Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als drei Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis zu 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivitäten ·Futibatinib bis zum Abklingen unterbrechen. Bei einer Besserung bis zur nachfolgenden Untersuchung kann Futibatinib zwei Dosisstufen niedriger wieder aufgenommen werden. ·Falls Symptome erneut auftreten, fortbestehen oder eine Besserung bei der Untersuchung ausbleibt, kann je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Futibatinib erwogen werden.
• -Andere Nebenwirkungen Grad 3a ·Futibatinib unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder Baseline abgeklungen ist, dann Futibatinib fortsetzen – Bei hämatologischen Toxizitäten, die innert 1 Woche abklingen, mit der Dosis vor dem Aussetzen – Bei anderen Nebenwirkungen mit der nächstniedrigeren Dosis
• -Grad 4a Permanentes Absetzen von Futibatinib
• +Andere Nebenwirkungen Grad 3a ·Futibatinib unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder Baseline abgeklungen ist, dann Futibatinib fortsetzen ·Bei hämatologischen Toxizitäten, die innert 1 Woche abklingen, mit der Dosis vor dem Aussetzen ·Bei anderen Nebenwirkungen mit der nächstniedrigeren Dosis
• + Grad 4a Permanentes Absetzen von Futibatinib
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A/P-gp-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z. B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 200-mg-Dosen Itraconazol, eines starken CYP3A/P-gp-Inhibitors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 51 % und die AUC um 41 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A/P-gp-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib erhöhen und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte eine Reduktion der Futibatinib-Dosis auf die nächstniedrigere Dosisstufe anhand der beobachteten Verträglichkeit erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A/P-gp-Induktors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer 600-mg-Dosen Rifampicin, eines starken CYP3A/P-gp-Induktors, erhöhte nach einer oralen Einzeldosis mit 20 mg Futibatinib die Cmax von Futibatinib um 53 % und die AUC um 64 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A/P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Efavirenz, Rifampicin) könnte also die Plasmakonzentration von Futibatinib verringern und sollte vermieden werden. Falls nicht möglich, sollte unter sorgfältiger Überwachung der Verträglichkeit eine allmähliche Erhöhung der Futibatinib-Dosis erwogen werden (siehe Rubrike «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In vitro ist Futibatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit P-gp- (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP-Substraten (z. B. Rosuvastatin) kann deren Exposition erhöhen.
• +In vitro ist Futibatinib ein Inhibitor von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit P-gp- (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) oder BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin) kann deren Exposition erhöhen.
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hat, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z. B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
• +In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Futibatinib das Potenzial hat, CYP1A2 zu induzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Futibatinib mit sensitiven Substraten von CYP1A2 (z.B. Olanzapin, Theophyllin) kann deren Exposition verringern und somit ihre Aktivität beeinträchtigen.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Übelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 318 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die in der Hauptstudie TAS-120-101 mit einer Futibatinib-Monotherapie in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich behandelt wurden, darunter 145 Patienten mit Cholangiokarzinom, die eine FGFR2-Fusion oder ein FGFR2-Rearrangement aufwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Hyperphosphatämie (88,1 %), Verstopfung (34,9 %), Durchfall (33,3 %), Nagelerkrankungen (29,6 %), Übelkeit (27,0 %), Fatigue (26,4 %), erhöhte AST (26,1 %), verminderter Appetit (24,8 %), Erbrechen (23,0%), Alopezie (22,0 %), und Mundtrockenheit (22,0 %).
• -Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10) und «häufig» (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• +Die bei 318 mit LYTGOBI behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen sind gemäss MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥1/10) und «häufig» (≥1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hyperphosphatämie Verminderter Appetit Hyperkalzämie
• -Häufig Hyponatriämie Hypophosphatämie
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Hyperphosphatämie Verminderter Appetit Hyperkalzämie
• + Häufig Hyponatriämie Hypophosphatämie
• -Häufig Migräne
• + Häufig Migräne
• -Häufig Seröse Netzhautablösunga
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Stomatitis Durchfall Übelkeit Verstopfung Mundtrockenheit Erbrechen
• -Häufig Darmverschluss
• + Häufig Seröse Netzhautablösunga
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Stomatitis Durchfall Übelkeit Verstopfung Mundtrockenheit Erbrechen
• + Häufig Darmverschluss
• -Häufig Myalgie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue Asthenie
• + Häufig Myalgie
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue Asthenie
• -Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
• +Hyperphosphatämie wurde bei 88,1 % der mit Futibatinib behandelten Patienten berichtet, und 23,6 % erlitten Ereignisse vom Grad 3, definiert als Serumphosphat von > 7 mg/dl bis ≤10 mg/dl, unabhängig von klinischen Symptomen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hyperphosphatämie aller Grade betrug 5,0 Tage (Bereich: 3,0 bis 117,0 Tage).
• -Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥ 65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• +Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 22 bis 79 Jahre), 22,3 % waren ≥65-jährig, 56,3 % waren weiblich und 49,5 % waren weiss. Alle Patienten (100 %) hatten einen Baseline-Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (46,6 %) oder 1 (53,4 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 30,1 % hatten zwei vorgängige Therapielinien, und 23,3 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien. Alle Patienten erhielten zuvor eine Therapie auf Platinbasis, darunter 91 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• -Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse
• -Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und
• -saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
• +Futibatinib ist zu etwa 95 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 66,1 l (17,5 %).
• -Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation
• -(50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
• +Futibatinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A (40–50 %) sowie durch Glutathion-Konjugation (50–60 %) metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Futibatinib-Dosis von 20 mg in einer [14C]-Massenbilanzstudie mit gesunden erwachsenen Männern war die wichtigste auf das Arzneimittel zurückzuführende Einheit im Plasma unverändertes Futibatinib (59,19 % der gesamten radioaktiven Probe); danach folgte ein inaktiver Metabolit, das Cysteinylglycin-Konjugat TAS-06-22952 (zu > 10 % der Dosis).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.