Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Celsentri stützt sich auf Daten von 1'349 HIV-1-infizierten Patienten, die im Rahmen von klinischen Studien mit mindestens einer Dosis Celsentri behandelt wurden. Darunter befanden sich 427 Patienten, die die empfohlene Dosis von zweimal täglich 300 mg erhielten und weitere 401 Patienten, die einmal täglich 300 mg über mindestens 24 Wochen erhielten. Die Erfassung der während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse erfolgte bei der vorgeschriebenen Dosierung kombiniert für die beiden Phase-3-Studien (MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2) bei Patienten mit einer CCR5-tropen HIV-1-Infektion.
Unabhängig von der Kausalität waren Husten, Pyrexie, Infektionen der oberen Luftwege, Rash, Beschwerden des Muskelskelettsystems, Abdominalschmerzen und Schwindel die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, welche unter zweimal täglich Celsentri häufiger auftraten als unter Placebo. Weitere unerwünschte Ereignisse, die unter Celsentri einmal täglich häufiger auftraten als unter Placebo wie auch unter zweimal täglicher Dosierung, waren Diarrhoe, Ödeme, Influenza, ösophagale Candidiasis, Schlafstörungen, Rhinitis, Parasomnie und Harnwegsabnormalitäten. Sowohl bei Patienten unter zweimal täglich Celsentri + OBT (optimierte Basistherapie) als auch bei Patienten unter Placebo + OBT betrug die nebenwirkungsbedingte Abbruchrate 3.8%. Der Schweregrad der meisten unerwünschten Ereignisse wurde als leicht bis mässig eingestuft. Die weiter unten aufgeführten Daten beziehen sich auf eine zweimal tägliche Verabreichung von Celsentri.
Insgesamt traten bei 214 (50.2%) Patienten unter zweimal täglich Celsentri und bei 80 (38.3%) Patienten unter Placebo Infektionen auf. Berücksichtigt man die längere Expositionsdauer für Celsentri im Vergleich zu Placebo, dann ist die expositions-bereinigte Häufigkeit (Rate pro 100 Patientenjahre) dieser Ereignisse vergleichbar: 126 für Celsentri und 118 für Placebo.
Schwindel oder Schwindel beim Aufstehen traten bei 8.2% unter Celsentri und bei 7.7% unter Placebo auf, wobei zwei Patienten (0.5%) unter Celsentri (1 Fall wegen Synkope, 1 Fall wegen orthostatischer Hypotonie) und ein Patient (0.5%) unter Placebo (wegen Schwindel) die Therapie abbrachen.
Die während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse aus den Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 sind unbeachtet ihrer Kausalität in Tabelle 3 zusammengefasst. Aufgeführt sind Ereignisse, die bei mindestens 2% der Patienten beobachtet wurden und zu einem numerisch höheren Prozentsatz unter Celsentri auftraten. Ereignisse, die unter Placebo häufiger waren, sind nicht aufgelistet.
Tabelle 3: Während der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse, unabhängig von der Kausalität (>2% unter Celsentri und häufiger als unter Placebo). Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse, max. 48 Wochen)
Celsentri2× tägl.*N= Expositionsbereinigt PlaceboN= 209(%) Expositionsbereinigt
426(%) eRate(pro 100Patient e Rate(pro 100Patien
enjahre)EPJ = 267** tenjahre)EPJ = 99**
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen***
Infektion der 20.0 36.9 11.5 27.1
oberen Luftwege
Herpes Infektion 6.8 11.4 3.8 8.2
Sinusitis 6.3 10.6 3.3 7.3
Bronchitis 5.9 9.7 4.3 9.4
Follikulitis 3.3 5.4 1.9 4.1
Condyloma acuminatum 2.1 3.4 1.0 2.0
Pneumonie 2.1 3.4 4.8 10.4
Influenza 1.6 2.7 0.5 1.0
Gutartige, bösartige
und unspezifische
Neubildungen (einsch
l. Zysten und
Polypen)
Gutartige Neoplasmen 2.6 4.2 1.4 3.0
der Haut
Stoffwechsel und
Ernährungsstörungen
Appetitstörungen 7.3 12.5 6.2 13.7
Psychiatrische
Erkrankungen
Ein- und Durchschlaf 7.0 11.9 4.3 9.4
störungen
Depressive Störung 3.5 5.7 2.9 6.1
Erkrankungen des
Nervensystems
Schwindel/Schwindel 8.2 14.1 7.7 17.1
beim Aufstehen
Parästhesie und 4.7 7.8 2.9 6.2
Dysästhesie
Sensorische Abnormal 4.0 6.6 1.4 3.1
itäten
Bewusstseinsstörunge 3.8 6.1 2.9 6.2
n
Periphere Neuropathi 3.1 5.0 2.9 6.2
e
Gefässerkrankungen
Vaskuläre Hypertonie 3.1 5.0 1.4 3.1
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Husten und assoziier 12.7 22.1 4.8 10.5
te Symptome
Abnormalitäten der 3.3 5.3 1.9 4.1
Atmung
Bronchospasmus und 2.1 3.4 1.4 3.1
Obstruktion
Beschwerden der 2.1 3.4 1.0 2.0
Nasennebenhöhlen
Beschwerden des 2.1 3.4 1.4 3.0
Respirationstraktes
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Gastrointestinale 8.2 14.1 7.7 17.1
und abdominale
Schmerzen
Verstopfung 5.4 9.1 2.9 6.1
Dyspeptische Symptom 2.8 4.6 2.4 5.2
e
Stomatitis, Ulcera 2.6 4.2 1.4 3.0
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Rash 9.6 16.5 4.8 10.7
Apokrine und ekkrine 4.5 7.4 3.8 8.4
Schweissdrüsenstöru
ngen
Pruritus 3.8 6.2 1.9 4.1
Dermatitis und 3.1 5.0 2.4 5.2
Ekzeme
Lipodystrophie 2.8 4.6 0.5 1.0
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Krankheitserscheinun 8.7 14.8 7.7 17.0
gen des Muskelskelet
tsystems und des
Bindegewebes
Gelenkbeschwerden 6.1 10.2 2.9 6.2
Muskelschmerzen 2.8 4.6 0.5 1.0
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Krankheitserscheinun 4.5 7.4 1.4 3.0
gen der Harnblase
und der Harnröhre
Krankheitserscheinun 2.6 4.2 1.4 3.1
gen der Harnwege
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Pyrexie 12.0 20.9 8.1 18.1
Schmerzen und 3.5 5.8 2.9 6.1
Beschwerden
* 300 mg Dosis Äquivalent
** EPJ = Patientenjahre Exposition
*** Für alle unerwünschten Ereignisse wurde die MedDRA High Level Terminologie verwendet, um die verwandten Begriffe zusammenzufassen, mit Ausnahme der Infektionen, für welche die MedDRA Preferred Terms mit der folgenden Gruppierung verwendet wurden:
-Bronchitis: Bronchitis, akute Bronchitis, bakterielle Bronchitis
-Herpes Infektion: Herpes simplex, Herpes Virus, ophthalmologisches Herpes, Proktitis Herpes
-Influenza: Influenza, Influenza-ähnliche Erkrankung
-Pneumonie: Pneumonie, Lobärpneumonie, bakterielle Pneumonie, Bronchopneumonie
-Sinusitis: Sinusitis, akute Sinusitis, chronische Sinusitis, Sinobronchitis
-Infektion der oberen Luftwege: Infektionen der oberen Luftwege, Laryngitis, Laryngopharyngitis, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Infektion der Luftwege, Rhinitis, virale Infektion der Luftwege.
Die folgenden klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse traten in Phase-3-Studien bei <2% der mit Celsentri behandelten Patienten auf. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihres Schweregrades und entweder wegen erhöhter Häufigkeit unter Celsentri oder wegen des potentiellen Risikos infolge des Wirkungsmechanismus aufgeführt.
Tabelle 4: Klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, welche bei weniger als 2% der erwachsenen Patienten auftraten, die Celsentri in Phase-3-Studien erhielten
Organsystem Nebenwirkung Häufigkeit
Infektionen Pneumonie, Clostridium difficile Kolitis, virale Gelegentlich
Meningitis, septischer Schock
Neoplasmen Abdominale Neoplasmen, Analkrebs, Basalzellkarzinom, Gelegentlich
Bowen-Dermatose, Gallengangskarzinom, Lymphom,
Lebermetastasen, ösophagales Karzinom,
Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der
Haut, Neoplasmen der Zunge (Bösartigkeitsgrad unbekannt)
Blut- und Lymphsyste Panzytopenie, Neutropenie, Lymphadenopathie Gelegentlich
m
Psychiatrische Halluzination Gelegentlich
Störungen
Nervensystem Bewusstlosigkeit, Epilepsie, Petit Mal, Konvulsionen, Gelegentlich
Gesichtslähmung, Polyneuropathie, Areflexie,
Schlaganfall
Herz Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, akute Gelegentlich
Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit,
Koronararterienverschluss, instabile Angina
Atmungsorgane Atemnot, Bronchospasmen Gelegentlich
Gastrointestinale Pankreatitis, rektale Blutungen Gelegentlich
Störungen
Leber und Galle Leberzirrhose, Leberversagen, cholestatischer Ikterus Gelegentlich
Muskelskelettsystem Myositis, Osteonekrose, Rhabdomyolyse, erhöhter Gelegentlich
Blut-CK-Wert
Nieren und Harnwege Nierenversagen, Polyurie Gelegentlich
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Laborwertabweichungen
Tabelle 5 zeigt die Inzidenz von Abweichungen 3.-4. Grades (ACTG Kriterien) mit einer Häufigkeit ≥1% auf der Grundlage der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den Ausgangswerten.
Tabelle 5: Laborwertveränderungen Grad 3-4 (ACTG-Kriterien) mit einer Häufigkeit ≥1%, basierend auf der maximalen Verschiebung der Laborwerte unabhängig von den Ausgangswerten. Studien MOTIVATE-1 und MOTIVATE-2 (gepoolte Analyse)
Laborparameter Grenzwert 2× tgl. 300 mgCelsentri + OBTN= 421*(%) OBT alleinN= 207*(%)
Aspartataminotransferase >5.0× ULN 4.8 2.9
Alaninaminotransferase >5.0× ULN 2.6 3.4
Gesamtbilirubin >5.0× ULN 5.5 5.3
Amylase >2.0× ULN 5.7 5.8
Lipase >2.0× ULN 4.9 6.3
Absolute Neutrophilenzahl <750/mm3 4.3 2.4
ULN: Obergrenze des Normalbereichs (Upper Limit of Normal)
* Prozentangabe basierend auf der Gesamtzahl der Patienten, die für jeden Laborparameter ausgewertet wurden
MOTIVATE-1 und MOTIVATE- 2 wurden entblindet, nachdem der zuletzt eingeschlossene Patient die Woche 48 Visite absolviert hatte, und geeignete Patienten konnten auf eine offene (open-label) Maraviroc 2× täglich Behandlung umgestellt werden mit Verlängerung bis Woche 96. Eine daran anschliessende Beobachtungsphase bis 5 Jahre wurde durchgeführt, um die langfristige Sicherheit von Maraviroc zu beurteilen. Die für die Langzeitsicherheit relevanten Endpunkte (Long Term Safety/Survival Endpoints) umfassten Tod, AIDS definierende Ereignisse, Leberversagen, Myokardinfarkt/Myokardischämie, Malignome, Rhabdomyolyse und andere schwerwiegende Infektionen. Die Inzidenz dieser Endpunkte entsprach bei Patienten, die in dieser Beobachtungsphase mit Maraviroc behandelt wurden, den Inzidenzen, die zu früheren Zeitpunkten in den Studien beobachtet wurden.
Therapie-naive Patienten
Nach Entblindung der Studie, nachdem der letzte Patient die Woche 96 Visite absolviert hatte, konnten Patienten, die in Frage kamen für eine fortgesetzte Therapie, in die offene Verlängerungsphase der Studie übertreten und wurden mit derselben Studienmedikation behandelt, zu welcher sie randomisiert worden waren. Die Sicherheitsdaten zu Woche 240 waren konsistent mit jenen nach Woche 96.
Andere klinisch relevante unerwünschte Ereignisse, die bei weniger als 1% der Patienten mit Maraviroc in den Phase 2b/3 Studien auftraten: Stevens Johnson Syndrom.
Sehr selten sind in klinischen Studien und nach der Markteinführung Fälle von schweren Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich Arzneimittel-Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse) sowie Hepatotoxizität und Leberversagen mit allergischen Merkmalen berichtet worden.
Besonders bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder langdauernder antiretroviraler Kombinationstherapie (CART) wurden Fälle von Osteonekrose berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Post-Marketing Daten
In seltenen Fällen wurde über orthostatische Hypotonie, welche zu Synkopen führen kann, berichtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
|
