Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass ihre aktuelle antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilt und die Übertragung von HIV nicht verhindert. Daher sind den nationalen Leitlinien entsprechend Schutzmassnahmen gegen eine Übertragung zu treffen.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
Symtuza sollte bei vorbehandelten Patienten mit einer Mutation, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert ist, oder mit mehreren derartigen Mutationen nicht verwendet werden (siehe «Pharmakodynamik Mikrobiologie».
Patienten, die gleichzeitig mit HIV und mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind
Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C unter Behandlung mit einer antiretroviralen Therapie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere und potenziell tödliche unerwünschte Wirkungen in der Leber.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza bei Patienten mit Koinfektion mit HIV-1 und HBV bzw. HCV wurden nicht ermittelt.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Symtuza darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
Das Absetzen der Therapie mit Symtuza bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Hepatitis-Exazerbationen einhergehen (siehe «Pharmakodynamik - Wirkungsmechanismus von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid»). Patienten, die sowohl mit HIV als auch mit HBV infiziert sind und Symtuza absetzen, sollten nach Beendigung der Therapie zumindest einige Monate lang sowohl klinisch als auch anhand der Laborwerte engmaschig überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
Hepatotoxizität
Bei 0,5% der Patienten unter Behandlung mit Darunavir/Ritonavir wurde eine arzneimittelinduzierte Hepatitis (z.B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) festgestellt. Bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschliesslich einer chronischen aktiven Hepatitis, besteht ein erhöhtes Risiko von Leberfunktionsstörungen, einschliesslich schwerer unerwünschter Ereignisse in der Leber mit potenziell tödlichem Ausgang. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinformationen für diese Arzneimittel.
Vor der Einleitung einer Therapie mit Symtuza sind entsprechende Labortests durchzuführen und zur Überwachung der Patienten während der Therapie regelmässig zu wiederholen. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis oder Zirrhose als Basiserkrankung oder bei Patienten, bei denen bereits vor der Behandlung ein erhöhter Transaminase-Wert vorliegt, sollte insbesondere in den ersten Monaten der Therapie mit Symtuza eine verstärkte Kontrolle der AST/ALT-Werte erwogen werden.
Beim Nachweis einer neu aufgetretenen oder einer Verstärkung einer bestehenden Leberfunktionsstörung (einschliesslich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder von Symptomen wie Erschöpfung, Anorexie, Übelkeit, Ikterus, dunklem Urin, Druckempfindlichkeit der Leber, Hepatomegalie) sollte umgehend eine Aussetzung oder Beendigung der Anwendung von Symtuza erwogen werden.
Ältere Patienten
Da zur Anwendung von Symtuza bei Patienten ab 65 Jahre nur wenige Informationen verfügbar sind, sollte diese mit Vorsicht erfolgen, zumal bei diesen Patienten die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen Therapien erhöht ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Darunavir können schwere Hautreaktionen auftreten. Diese können beispielsweise mit Fieber und/oder einer Erhöhung der Transaminasen einhergehen (wurden bei 0,4% der Patienten berichtet). Es liegen Berichte über seltene Fälle (<0,1%) von Stevens-Johnson-Syndrom und sehr seltene Fälle (<0,01%) von toxischer epidermaler Nekrolyse, eines Arzneimittelexanthems mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) und einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose vor. Wenn sich Anzeichen oder Symptome schwerer Hautreaktionen entwickeln, ist die Anwendung von Symtuza unverzüglich zu beenden. Bei diesen kann es sich zum Beispiel um einen starken Hautausschlag oder einen von Fieber begleiteten Hautausschlag, ein allgemeines Krankheitsgefühl, Erschöpfung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, Mundaphthen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie handeln.
Darunavir enthält eine Sulfonamidgruppe. Bei Patienten mit bekannter Sulfonamid-Allergie ist bei der Anwendung von Symtuza Vorsicht geboten. In klinischen Studien mit Darunavir/Ritonavir waren die Inzidenz und Schwere des Hautausschlags bei Patienten mit und ohne Sulfonamidallergie in der Anamnese ähnlich.
Immun-Rekonstitutions-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung der antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann sich eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Pathogene entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Rekonstitution auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Metabolische Störungen
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose
Bei Anwendung von Nukleosidanaloga, wie beispielsweise Emtricitabin, einem Bestandteil von Symtuza, und Tenofovir DF, einem anderen Prodrug von Tenofovir, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei Patienten mit klinischem Befund oder Laborbefund, der auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität (gegebenenfalls einschliesslich einer Hepatomegalie und Steatose auch ohne ausgeprägte Transaminase-Erhöhungen) schliessen lässt, sollte die Behandlung mit Symtuza ausgesetzt werden. Aus den klinischen Phase-3-Studien sind keine Fälle von Laktatazidose bekannt.
Patienten mit Begleiterkrankungen
Leberfunktionsstörung
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Symtuza oder seinen Bestandteilen bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Symtuza bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs der Plasmakonzentration von ungebundenem Darunavir, sollte Symtuza bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Nierenfunktionsstörung
Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance verringert, weil es die tubuläre Ausscheidung von Kreatinin hemmt, ohne die eigentliche Funktion der renalen Glomeruli zu beeinflussen (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik - Auswirkungen auf Serumkreatinin» und die Fachinformation für Cobicistat). Diese Wirkung sollte berücksichtigt werden, wenn Symtuza zusammen mit einem Arzneimittel verabreicht wird, für das Dosierungsempfehlungen entsprechend der geschätzten Kreatinin-Clearance vorliegen.
Bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung sind keine speziellen Vorsichtsmassnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min) dürfen mangels Daten zur Pharmakokinetik nicht mit Symtuza behandelt werden. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Darunavir und Cobicistat ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Nierentoxizität
Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurden sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In den klinischen Phase-3-Studien mit Symtuza in Patienten mit eine eGFR ≥70 ml/min wurden in der mit Symtuza behandelten Gruppe bis einschliesslich Woche 96 keine Fälle von proximaler renaler Tubulopathie, einschliesslich Fanconi-Syndrom, berichtet.
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollten die geschätzte CrCl, die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin vor Beginn der Therapie mit Symtuza beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glukose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Hämophilie-Patienten
Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit HIV-PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Einblutungen in den Gelenken (Hämarthrose), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit HIV-PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.
Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Knocheneffekte
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die die Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist auch weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
Empfängnisverhütung
Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung der Fixdosiskombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.
Kinder und Jugendliche
Symtuza wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (3 bis 12 Jahre) nicht empfohlen. Symtuza soll nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Präklinische Daten»).
Interaktionen mit Arzneimitteln
Symtuza kann Arzneimittelinteraktionenhervorrufen bzw. solchen unterworfen sein, die lebensbedrohlich sein können oder zu einer Abschwächung der Wirksamkeit führen, siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen».
Symtuza sollte nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die pharmakokinetisch mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden müssen. Darüber hinaus sollte Symtuza auch nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben werden, die Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten und zur Behandlung von HBV-Infektionen verwendet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Symtuza und Arzneimitteln mit aktiven Metaboliten, die über CYP3A gebildet werden, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieser aktiven Metaboliten führen, wodurch es zum Verlust ihrer therapeutischen Wirkung kommen kann (siehe «Interaktionen»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».