Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 444 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren (unabhängig vom NTRK-Genfusionsstatus) beurteilt, welche mindestens eine Dosis VITRAKVI in einer der drei klinischen Studien "LOXO-TRK-14001" , "NAVIGATE" und "SCOUT" erhalten hatten. Die gesamte Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 44 Jahren (Spanne: 0 bis 90 Jahre), wobei 35% der Patienten pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) waren.
Die Mehrheit (91%) der Erwachsenen (ab 18 Jahren) erhielt 100 mg VITRAKVI zweimal täglich als Anfangsdosis. Es wurden drei pädiatrische Dosisstärken beurteilt, wobei 91% der pädiatrischen Patienten eine Anfangsdosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg) zweimal täglich erhielten. Die mediane Behandlungsdauer für die gesamte Sicherheitspopulation betrug 11.15 Monate (Spanne: 0.0 bis 99.4).
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen unter VITRAKVI waren muskuloskelettale Schmerzen (42%), Transaminasen erhöht (39%), allgemeine Kraft und Energie vermindert (32%), Anämie (30%), Erbrechen (30%), Husten (29%), Obstipation (28%), Leukopenie (28%), Fieber (28%), Diarrhoe (27%), Übelkeit (25%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (23%), Schwindel (22%).
Die meisten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren von Grad 1 oder 2. Der höchste für VITRAKVI gemeldete Grad war Grad 4 in Bezug auf Transaminasen erhöht (ALT, AST), Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, eingeschränkte Leberfunktion, Hypernatriämie, Hyponatriämie, Hyperlipidämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Wahrnehmungsstörung, Fieber, Muskelschwäche, Aszites, Hepatitis, Thrombozytopenie, Pneumonie, Stimmungsstörungen und Somnolenz.
Die meisten Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion führten, traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Zum dauerhaften Absetzen von VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Wirkungen des Prüfpräparats kam es bei 2% der Patienten (Transaminasen (ALT, AST) erhöht, Muskelschwäche, Übelkeit, enterokutane Fistel, Neutropenie, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, emotionale Armut und Hypoventilation).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die in den klinischen Studien "LOXO-TRK-14001" , "NAVIGATE" und "SCOUT" (gesamte Sicherheitspopulation, n =444)*, sowie nach Marktzulassung bei Patienten unter VITRAKVI aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (MedDRA Version 27.0) aufgelistet.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskuloskelettale Schmerzen (42%; Grad ≥3: 4%)i.
Häufig: Muskelschwäche (Grad ≥3: 0.9%), Muskeltonus erhöht und Krämpfe, CPK (Kreatinphosphokinase) erhöht.
Gelegentlich: Gelenkschwellung.
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Frakturen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Allgemeine Kraft und Energie vermindert (32%; Grad ≥3: 3%)ii, Fieber (28%; Grad ≥3: 2%), Ödem (16%; Grad ≥3: 0.5%).
Häufig: Schmerzen (Grad ≥3: 1%), grippeähnliche Erkrankung, Thoraxschmerzen, lokalisiertes Ödem (Grad ≥3: 0.5%), Entzugssyndrom, Schüttelfrost, Unwohlsein, Hyperhidrose, Gesichtsschmerzen, Brustkorbbeschwerden, nicht-infektiöse Wundheilungsstörung (Grad ≥3: 0.2%).
Gelegentlich: Kältegefühl, Schleimhautentzündung (Grad ≥3: 0.2%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht (39%. Inklusive ALT erhöht 33%; Grad ≥3: 5%, AST erhöht 31%; Grad ≥3: 4%).
Häufig: Bilirubin erhöht (Grad ≥3: 2%), Gammaglutamyltransferase erhöht (Grad ≥3: 1%), eingeschränkte Leberfunktion (Grad ≥3: 1%).
Gelegentlich: Cholestase (Grad ≥3: 0.2%), Hepatitis (Grad ≥3: 0.2%).
Häufigkeit nicht bekannt (Berichte nach Marktzulassung): Leberschädigung, Fälle von ALT/AST ≥3 x ULN und Bilirubin ≥2 x ULN (einschliesslich Hy's Law).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (29%; Grad ≥3: 0.5%), Dyspnoe (17%; Grad ≥3: 3%), verstopfte Nase (11%).
Häufig: Rhinitis und Nasenbeschwerden, allergische Rhinitis, Hypoxie (Grad ≥3: 2%), Sinusitis und verstopfte Nebenhöhlen, Dysphonie, Pleuraerguss (Grad ≥3: 0.7%).
Gelegentlich: Hypoventilation (Grad ≥3: 0.2%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (30%; Grad ≥3: 1%), Obstipation (28%; Grad ≥3: 0.5%), Diarrhoe (27%; Grad ≥3: 3%), Übelkeit (25%; Grad ≥3: 0.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (23%; Grad ≥3: 1%).
Häufig: Geschmacksstörungen, abdominale Distension, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie (Grad ≥3: 0.9%), gastroösophageale Refluxkrankheit, Mundtrockenheit, Stomatitis, Karies, Gastritis (Grad ≥3: 0.2%), Aszites (Grad ≥3: 0.7%), Zahnschmerzen.
Gelegentlich: enterokutane Fistel (Grad ≥3: 0.2%), anale Inkontinenz, Parodontose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (30%; Grad ≥3: 8%), Leukopenie (28%; Grad ≥3: 12%), Neutropenie (17%; Grad ≥3: 8%), Lymphopenie (12%; Grad ≥3: 4%).
Häufig: Thrombozytopenie (Grad ≥3: 0.9%), Lymphozytenzahl erhöht, Leukozytose (Grad ≥3: 0.2%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel (22%; Grad ≥3: 0.9%), Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3: 1%), Wahrnehmungsstörung (11%; Grad ≥3: 2%)iii.
Häufig: Gangstörung und Gangunfähigkeit (Grad ≥3: 1%), gestörte Koordination (Grad ≥3: 0.5%), Somnolenz (Grad ≥3: 0.2%), Tremor (Grad ≥3: 0.2%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie (Grad ≥3: 0.5%), Parästhesie und Dysästhesie (Grad ≥3: 0.7%), Hypästhesie, Lethargie, Hyperästhesie (Grad ≥3: 0.2%), Neuralgie.
Gelegentlich: Vertigo.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (18%; Grad ≥3: 0.2%).
Häufig: trockene Haut, Pruritus, Hauterythem, Urtikaria (Grad ≥3: 0.2%), Ekzem, Hautschmerzen, lokalisierte und generalisierte Alopezie, Akne, empfindliche Haut.
Gelegentlich: Onychoklasie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Stimmungsstörungen (15%; Grad ≥3: 1%)iv.
Häufig: Schlafstörungen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewicht erhöht (18%; Grad ≥3: 6%), verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme (15%; Grad ≥3: 1%), Hypoalbuminämie (12%; Grad ≥3: 0.7%), Hyperlipidämie (12%, Grad ≥3: 0.9%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (10 %, Grad ≥3: 1%).
Häufig: Hyperglykämie (Grad ≥3: 1%), Hypokalzämie (Grad ≥3: 1%), Hypokaliämie (Grad ≥3: 3%), Hyperkaliämie (Grad ≥3: 0.7%), Hyponatriämie (Grad ≥3: 3%), Gewichtsabnahme (Grad ≥3: 0.2%), Hypophosphatämie (Grad ≥3: 3%), Hypernatriämie (Grad ≥3: 0.5%), Hypoglykämie (Grad ≥3: 0.7%), Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie (Grad ≥3: 0.5%), Laktatdehydrogenase erhöht, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie, Hypermagnesiämie, Hyperphosphatämie, Vitamin D-Mangel.
Gelegentlich: Amylase erhöht.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfekt (14%; Grad ≥3: 2%)v, Nasopharyngitis (12%).
Häufig: Mukokutane, systemische Pilzinfektionen und Pilzsepsis (Grad ≥3: 0.2%), gastrointestinale Pilzinfektionen, Zellulitis (Grad ≥3: 1%), Schleimhautinfektion, Pharyngitis, Pneumonie (Grad ≥3: 4%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (12%; Grad ≥3: 0.5%).
Häufig: Urogenitaltraktblutung (Grad ≥3: 0.2%), Proteinurie, Hämaturie (Grad ≥3: 0.2%), Harnverhalt (Grad ≥3: 0.2%), Harninkontinenz.
Gelegentlich: Harnverzögerung.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitationen, supraventrikuläre Tachyarrhythmie (Grad ≥3: 0.5%), Bradykardie.
Gelegentlich: Auswurffraktion erniedrigt (Grad ≥3: 0.2%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie (Grad ≥3: 2%), Vasodilation und Hitzewallungen, Hypotonie (Grad ≥3: 2%).
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen (Grad ≥3: 0.5%), Augenschmerzen und Augenbeschwerden, erhöhter Tränenfluss, Photophobie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Allergisches Ödem und Angioödem, allergische Reaktion (Grad ≥3: 0.5%).
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Hypothyreose.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Ohrenschmerzen, Tinnitus.
Gelegentlich: Ohrenbeschwerden.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Kontusion.
Untersuchungen
Häufig: Hämoglobin erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Bikarbonat im Blut erniedrigt, Blutharnstoff erhöht, Leukozyten im Urin positiv, Gallensäuren erhöht.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Krebsschmerzen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Hodenschmerzen.
* wo zutreffend sind Angaben zu Häufigkeit betreffend Schweregrad ≥3 in Klammern angegeben
i umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Leistenschmerzen, Wachstumsschmerzen, muskuloskelettale Thoraxschmerzen, muskuloskelettale Beschwerden, muskuloskelettale Schmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, nicht-kardiale Thoraxschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Kieferschmerzen, Sehnenschmerzen
ii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Fatigue und Asthenie
iii umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Amnesie, Aphasie, Wahrnehmungsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium, Aufmerksamkeitsstörung, Halluzination, Gedächtnisstörung, mentale Störung, Veränderungen des mentalen Zustandes
iv umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Agitiertheit, Angst, depressive Stimmung, Depression, euphorische Stimmung, Furcht, Gefühl der Zerfahrenheit, Reizbarkeit, Panikattacke, psychomotorische Hyperaktivität, Ruhelosigkeit
v umfasst die folgenden berichteten bevorzugten Terme: Zystitis, E. coli verursachte Zystitis, E. coli verursachte Harnwegsinfektion, Niereninfektion, Pyelonephritis, akute Pyelonephritis, chronische Pyelonephritis, Harnwegsinfektion
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neurologische Reaktionen:
Neurologische Reaktionen, die zu Dosisanpassungen inklusive Unterbrechungen führten, waren Wahrnehmungsstörung, bei 10 Patienten (2%), Schwindel, bei 8 Patienten (2%), Kopfschmerzen, bei 6 Patienten (1%), Parästhesie und Dysästhesie, sowie Gangstörung und Gangunfähigkeit, bei je 4 Patienten (je <1%), gestörte Koordination, und Somnolenz, bei je 2 Patienten (je <1%), periphere Neuropathie und Polyneuropathie, Tremor, Hyperästhesie, und Hypästhesie, bei je 1 Patienten (je <1%). Bei einem Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Gangstörung und Gangunfähigkeit dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hepatotoxizität:
Bei Patienten, die mit VITRAKVI behandelt wurden, wurden Anomalien der Leberwerte, einschliesslich erhöhter ALT-, AST-, ALP- und Bilirubinwerte, festgestellt.
Bei der gesamten Sicherheitspopulation (n = 444) wurde eine Erhöhung der ALT bzw. der AST bei 33% bzw. 31% der Patienten berichtet. Der maximale Schweregrad des beobachteten Transaminasenstiegs war eine Grad 4-Erhöhung der ALT bei 4 Patienten (<1%) und eine Grad 4-Erhöhung der AST bei 3 Patienten (<1%). Grad 3-Erhöhungen der ALT bzw. AST traten bei 19 (4%) bzw. 16 (4%) Patienten auf. Die meisten ALT und AST Grad 3 und 4-Erhöhungen traten vorübergehend in den ersten zwei Behandlungsmonaten auf und klangen in den Monaten 3-4 bis auf Grad 1 ab. Bei 2 Patienten (<1%) traten im ersten Monat Grad 3 oder Grad 4 ALT- und AST-Erhöhungen auf, welche zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Grad 2-Erhöhungen der ALT und AST wurden bei 31 (7%) bzw. 25 (6%) Patienten beobachtet, eine Grad 1-Erhöhung der ALT und AST trat bei 91 Patienten (20%) bzw. 93 Patienten (21%) auf. Die meisten Transaminasenanstiege von Grad 1 und 2 verschlechterten sich nicht, wenn die Dosierung unverändert beibehalten wurde. Erhöhungen der ALT und AST, die zu Dosismodifikationen oder Unterbrechungen führten, traten bei 29 (7%) bzw. 26 (6%) Patienten auf (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Fälle von Hepatotoxizität mit erhöhten ALT- und/oder AST-Werten vom Grad 2, 3 oder 4 sowie erhöhten Bilirubinwerten ≥2 x ULN wurden gemeldet. In manchen Fällen wurde die Behandlung mit VITRAKVI ausgesetzt und mit reduzierter Dosis wiederaufgenommen, in anderen Fällen wurde die Behandlung dauerhaft abgesetzt (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Frakturen:
Während der Behandlung mit VITRAKVI wurden Fälle von Frakturen berichtet. In klinischen Studien traten bei 6.2% der erwachsenen Patienten (n=290) und bei 9.7% der pädiatrischen Patienten (n=154) Frakturen auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Fraktur betrug bei Erwachsenen 14.1 Monate und bei pädiatrischen Patienten 10.3 Monate. Die häufigsten Frakturen betrafen Rippe, Wadenbein, Fuss und Handgelenk.
Zusätzliche Informationen für besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten:
Von den 444 Patienten (gesamte Sicherheitspopulation), die mit VITRAKVI behandelt wurden, waren 154 Patienten (35%) von Geburt bis 18 Jahre alt (pädiatrische Studienpopulation: n=13< 3 Monate, n=4 ≥3 Monate bis < 6 Monate, n=19 ≥6 Monate bis < 12 Monate, n=11 ≥12 Monate bis < 2 Jahre, n=36 ≥2 Jahre bis < 6 Jahre, n=39 ≥6 Jahre bis < 12 Jahre, n=32 ≥12 Jahre bis < 18 Jahre). Die unerwünschten Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 wurden häufiger bei Patienten im Alter von <6 Jahren beobachtet. Die unerwünschten Wirkungen, die bei pädiatrischen Patienten häufiger (mehr als 5% häufiger) als bei erwachsenen Patienten auftraten, waren Erbrechen (53% versus 18%), Fieber (50% versus 16%), Transaminasen erhöht (ALT 42% versus 28%, und AST 40% versus 26%), Leukopenie (40% versus 22%), Husten (40% versus 23%), Diarrhoe (36% versus 22%), Neutropenie (32% versus 10%), Kopfschmerzen (27% versus 13%), Hautausschlag (26% versus 14%), Nasopharyngitis (23% versus 7%), Rhinitis und Nasenbeschwerden (20% versus 2%), Stimmungsstörungen (18% versus 13%), verstopfte Nase (18% versus 7%), Hypoalbuminämie (16% versus 10%), Kreatinin im Blut erhöht (16% versus 10%), alkalische Phosphatase im Blut erhöht (16% versus 7%), trockene Haut (14% versus 6%), Konjunktivitis (12% versus 3%), Thrombozytopenie (12% versus 6%), Hypotonie (12% versus 5%), Hyperkaliämie (11% versus 6%), Laktatdehydrogenase erhöht (10% versus 3%), Hypoglykämie (9% versus 2%), Tachykardie (9% versus 2%), grippeähnliche Erkrankung (8% versus 3%), Gammaglutamyltransferase erhöht (8% versus 2%), Kontusion (7% versus 1%), Ekzem (7% versus <1%). Es wurde berichtet, dass Neutropenie zum Abbruch der Studie, zur Dosisänderung und zur Dosisunterbrechung geführt hat.
Ältere Patienten:
Von den 444 Patienten in der gesamten Sicherheitspopulation, die VITRAKVI erhielten, waren 88 Patienten (20%) ≥65 Jahre und 25 Patienten (6%) ≥75 Jahre. Die unerwünschten Wirkungen, welche bei Patienten ≥65 Jahren häufiger (mehr als 5 % häufiger) als bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre) auftraten, waren allgemeine Kraft und Energie vermindert (44% versus 37%), Anämie (41% versus 30%), Hyponatriämie (14% versus 7%), sowie Gangstörung und Gangunfähigkeit (11% versus 6%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.