Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab wurde bei 722 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Studie CA224047 und CA224020) untersucht.
Die Häufigkeiten in der nachfolgenden Tabelle 2 basieren auf berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, unabhängig von der Beurteilung der Kausalität durch den Prüfarzt. Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 0,03 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,34 Monaten, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Ermüdung (41%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (30%), Hautausschlag (23%), Pruritus (22%), Arthralgie (22%), Übelkeit (22%), Diarrhö (22%), Kopfschmerzen (17%), verminderter Appetit (14%), Husten (14%), Abdominalschmerz (14%), Verstopfung (13%), Hypothyreose (13%), Pyrexie (12%), Dyspnoe (10%) und Erbrechen (10%). Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥1%) waren Anämie (1,1%), Pyrexie (1,1%), Kolitis (1,1%), Abdominalschmerz (1,0%), Diarrhö (1,0%) und Dyspnoe (1,0%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5, bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, traten bei 42% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und bei 38% der Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden auf.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die im Datensatz für Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, berichteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

                                                               Tabelle 2: Unerwünschte
Wirkungen in klinischen
Studien – alle Grade
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Häufig                        Infektion der oberen Atemwege, Follikulitis
Gelegentlich                  Enzephalitis, C-reaktives Protein erhöht, Blutkörperchensenkung
                              erhöht
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Sehr häufig                   Anämie (44,2%)a, Lymphopenie (38,9%)a, Leukopenie (13,6%)a,
                              Neutropenie (12,9%)a
Häufig                        Thrombozytopeniea, Eosinophilie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
Gelegentlich                  Hämolytische Anaemie
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig                   Hypothyreose (12,5%)
Häufig                        Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Thyroiditis
Gelegentlich                  Hypophysitis, Hypopituitarismus, Hypogonadismus
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig                   Hyponatriämie (26,0%)a, Hyperkaliämie (17,0%)a, Hypokalzämie
                              (17,6%)a, verminderter Appetit (14,0%), Hypomagnesiämie (12,2%)a
Häufig                        Diabetes mellitus, Gewicht erniedrigt, Hyperkalzämiea,
                              Hypokaliämiea, Hypermagnesiämiea, Hypernatriämiea, Hypoglykämiea,
                              Hypoalbuminämie, Dehydratation, Hyperurikämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig                        Verwirrtheitszustand
Erkrankungen des Nervensyste
ms
Sehr häufig                   Kopfschmerzen (17,2%)
Häufig                        Schwindelgefühl, periphere Neuropathie, Dysgeusie
Gelegentlich                  Guillain-Barré-Syndrom, Optikusneuritis, transverse Myelitis,
                              Myasthenia gravis, Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syn
                              dromc
Augenerkrankungen
Häufig                        Uveitis, Sehverschlechterung, trockenes Auge
Gelegentlich                  Vogt-Koyanagi-Harada Krankheit, Tränensekretion verstärkt, okuläre
                              Hyperämie
Herzerkrankungen
Häufig                        Troponin erhöht
Gelegentlich                  Myokarditis, Perikarderguss
Gefässerkrankungen
Gelegentlich                  Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig                   Husten (14,3%), Dyspnoe (10,5%)
Häufig                        Pneumonitisb, Nasenverstopfung
Gelegentlich                  Asthma, Pleuraerguss
Erkrankungen des Gastrointes
tinaltrakts
Sehr häufig                   Übelkeit (21,5%), Diarrhö (22,0%), Abdominalschmerz (14,4%),
                              Verstopfung (12,7%), Erbrechen (10,4%)
Häufig                        Pankreatitis, Kolitis, Gastritis, trockener Mund, Lipase erhöht,
                              Amylase erhöht, Stomatitis, Dysphagie
Gelegentlich                  Ösophagitis
Selten                        Exokrine Pankreasinsuffizienz
Nicht bekannt                 Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankunge
n
Sehr häufig                   AST erhöht (29,2%)a, ALT erhöht (25,0%)a, alkalische Phosphatase
                              erhöht (22,3%)a
Häufig                        Hepatitis, Bilirubin erhöhta, Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Gelegentlich                  Cholangitis
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Sehr häufig                   Hautausschlag (23,4%), Pruritus (22,0%)
Häufig                        Vitiligo, Alopezie, trockene Haut, Urtikaria
Gelegentlich                  Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson Syndrom, Pemphigoid,
                              lichenoide Keratose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Psoriasis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkr
ankungen
Sehr häufig                   Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (29,9%), Arthralgie (21,9%)
Häufig                        Arthritis, muskuläre Schwäche, Muskelspasmen
Gelegentlich                  Myositis, systemischer Lupus erythematodes, Polymyalgia rheumatica,
                              Sjögren Syndrom, rheumatoide Arthritis, Bursitis
Erkrankungen der Nieren und
Harnwege
Sehr häufig                   Kreatinin erhöht (20,3%)a
Häufig                        Nierenversagen, Proteinurie
Gelegentlich                  Nephritis
Erkrankungen der Geschlechts
organe und der Brustdrüse
Gelegentlich                  Azoospermie
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichung
sort
Sehr häufig                   Ermüdung (41,1%), Pyrexie (11,5%)
Häufig                        Ödem, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
Selten                        Serositis
Verletzung, Vergiftung und
durch Eingriffe bedingte
Komplikationen
Häufig                        Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion

a Häufigkeiten von Laborbegriffen spiegeln den Anteil der Patienten wider, bei denen eine Verschlechterung der Labormesswerte gegenüber dem Ausgangswert auftrat.
b Fall mit tödlichem Verlauf wurde in der klinischen Studie CA224047 berichtet.
c Es wurden Fälle von Myokarditis-Myositis-Myasthenia-gravis-Overlap-Syndrom berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Nivolumab und/oder Relatlimab sind mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende medizinische Behandlung behoben werden. Die Behandlungsrichtlinien für diese unerwünschten Wirkungen sind in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,7% (27/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,6% (4/722). Letale Ereignisse traten bei 0,3% (2/722) der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 28,1 Wochen (Bereich: 3,6-170,0). Bei 21/27 Patienten (77,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 10 Wochen (Bereich: 0,6-133,0+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Pneumonitis führte bei 1,0% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 55,6% der Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 23,7% (171/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 3,5% (25/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 13,4 Wochen (Bereich: 0,1-271,3). Bei 152/171 Patienten (88,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,3 Wochen (Bereich: 0,1-289,1+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Kolitis führte bei 1,7% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 21,1% der Patienten mit immunvermittelter Kolitis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 19,0% (137/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 5,1% (37/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,1 Wochen (Bereich: 0,1-198,0). Bei 95/134 Patienten (70,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 9,1 Wochen (Bereich: 0,6-280,6+) vollständig zurück. Bei 1,8% der Patienten kam es zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und 24,1% der Patienten benötigten hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 7,5% (54/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 1,2% (9/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 20,4 Wochen (Bereich: 0,1-210,4). Bei 39/52 Patienten (75,0%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 8,0 Wochen (Bereich: 0,1-274,1+) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung führte bei 0,7% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 7,5% der Patienten mit immunvermittelter Nephritis oder Nierenfunktionsstörung hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 16,3% (118/722). Es gab keine Fälle von Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3/4. Die Inzidenz von Grad 3/4 Nebenniereninsuffizienz Ereignissen betrug 1,1% (8/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Hypophysitis Ereignissen betrug 0,6% (4/722). Es gab keine Fälle von Grad 3/4 Hypopituitarismus. Die Inzidenz von Grad 3/4 Diabetes mellitus (inklusive Typ 1 Diabetes mellitus) Ereignissen betrug 0,4% (3/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15,9 Wochen (Bereich: 1,0-223,7). Bei 39/151 Patienten (25,8%) gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums zwischen 0,4-328,0+ Wochen vollständig zurück. Immunvermittelte Endokrinopathien führten bei 0,6% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderten bei 12,6% der Patienten mit immunvermittelten Endokrinopathien hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Hautreaktionen
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 41,4% (299/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 1,4% (10/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen (Bereich: 0,1-142,1). Bei 144/297 Patienten (48,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 93,4 Wochen (Bereich: 0,1-318,0+) vollständig zurück. Immunvermittelte Hautreaktionen führten bei 0,4% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderten bei 4,3% der Patienten mit immunvermittelten Hautreaktionen hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Immunvermittelte Myokarditis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Myokarditis 0,8% (6/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,4% (3/722). Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Wochen (Bereich: 2,1-8,1). Bei 6/6 Patienten (100%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 3 Wochen (Bereich: 0,6-14,0) vollständig zurück. Eine immunvermittelte Myokarditis führte bei 0,8% der Patienten zum dauerhaften Abbruch von Nivolumab in Kombination mit Relatlimab und erforderte bei 100% der Patienten mit immunvermittelter Myokarditis hochdosierte Kortikosteroide (Prednison ≥40 mg pro Tag oder äquivalent).
Infusionsreaktionen
Bei Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Relatlimab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen 4,8% (35/722). Die Inzidenz von Grad 3/4 Ereignissen betrug 0,3% (2/722).
Immunogenität
Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nivolumab oder Relatlimab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Bei Patienten der Studien CA224047 und CA224020, welche mit Nivolumab in Kombination behandelt wurden, lag die Inzidenz von behandlungsbedingten Anti-Relatlimab-Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern gegen Relatlimab bei 4,5% (26/577) bzw. 0,2% (1/577) der auswertbaren Patienten für Anti-Medikamenten-Antikörper. Die Inzidenz von behandlungsbedingten Anti-Nivolumab-Antikörpern und neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab betrug 3,4% (20/588) bzw. 0,3% (2/588) und war damit ähnlich hoch wie die in der Nivolumab-Gruppe beobachtete Inzidenz von 5,9% (16/272) bzw. 0,4% (1/272).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Opdualag bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Ältere Patienten
Von den 355 Patienten, die mit Opdualag behandelt wurden, waren 47% ≥65 Jahre, 29% waren 65 bis 74 Jahre, 17% waren 75 bis 84 Jahre, 19% waren ≥75 Jahre und 2% waren ≥85 Jahre alt. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Meldung des Verdachts auf unerwünschten Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.