Pharmakokinetik

Faktor-IX-Aktivität und Faktor-IX-Protein
Nach Gabe von Etranacogen Dezaparvovec wurden klinisch relevante und statistisch signifikante Anstiege der Faktor-IX-Aktivität beobachtet (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
In der Phase-III-Studie stiegen nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec die mittleren Faktor-IX-Aktivitätswerte, gemessen anhand eines einstufigen Tests (auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit [aPTT]), allmählich an, und die Patienten erreichten nach 6, 12, 18, 24 und 60 Monaten ein mittleres (± SD) unkontaminiertesa Faktor-IX-Aktivitätsniveau von 38,95 % (± 18,72), 41,48 % (± 21,71), 36,90 % (± 21,40), 36,66 % (± 18,96) bzw. 36.09 % (±15.68) des Normalwerts (a unkontaminiert: ohne Messwerte aus dem Zeitraum von 5 Halbwertszeiten nach der Faktor-IX-Substitutionstherapie).
Der Beginn der Faktor-IX-Protein-Expression nach der Verabreichung lag mit dem Nachweis durch den ersten unkontaminierten Messwert in der Phase-III-Studie in Woche 3 (bzw. in der Phase-IIb-Studie in Woche 1; siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Generell zeigte das kinetische Profil des Faktor-IX-Proteins in der Postbehandlungsphase einen ähnlichen Trend wie die Faktor-IX-Aktivität, wies allerdings mehr Schwankungen auf.
Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung wurde unter Verwendung eines linearen Mischeffekt-Modells mit Messwiederholungen für Änderungen durchgeführt. In der Phase-IIb-Studie blieben die nach der Verabreichung mit Etranacogene Dezaparvovec erreichten Faktor-IX-Aktivitätswerte bei allen drei eingeschlossenen Patienten ab dem Monat 6 bis zum Studienende stabil, wie die Messungen 5 Jahre nach der Verabreichung zeigten (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). In der Phase-III-Studie blieben die Faktor-IX-Spiegel bei 49 von 50 Patienten, die die Studie abgeschlossen haben, von 6 Monaten bis zum Ende der Studie stabil (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ). Die Durabilitätsanalyse der Faktor-IX-Aktivität nach Verabreichung des Etranacogen-Dezaparvovec-Vorgängers, einer Gentherapie mit rAAV5-hFIX, die den humanen Faktor-IX-Wildtyp kodiert und in vorangegangenen klinischen und präklinischen Studien eingesetzt wurde, zeigte stabile Faktor-IX-Spiegel nach der Verabreichung ab Monat 6 bis zu 8 Jahren (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ).
Absorption
Keine Angaben
Distribution
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Distributionswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche katabole Wege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Elimination
Es wird erwartet, dass das von Etranacogen Dezaparvovec abgeleitete, in der Leber produzierte Faktor-IX-Protein ähnliche Eliminationswege durchläuft wie das endogene native Faktor-IX-Protein bei Menschen ohne Faktor-IX-Mangel.
Ausscheidung von Etranacogen-Dezaparvovec-Vektor-DNA
Die Pharmakokinetik der Vektor-DNA-Ausscheidung nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec wurde in Phase-IIb- und Phase-III-Studien im Blut und Samenflüssigkeit charakterisiert, mittelseines quantitativen Polymerase-Kettenreaktion-(PCR-)Assays zum Nachweis von Vektor-DNA-Sequenzen. Dieser Assay ist empfindlich gegenüber transgener DNA, einschliesslich den Fragmenten abgebauter DNA. Positives Assay-Signal gibt jedoch nicht an, ob die erkannte DNA im Vektor-Kapsid, in Zellen, in der flüssigen Phase der Matrix (z.B. Blutplasma, Samenflüssigkeit) oder als intakter Vektor vorliegt.
In der Phase-IIb-Studie (N = 3) war die Clearance von Vektor-DNA aus Sperma und Blut, bestätigt mittels ≥3 aufeinanderfolgender Messungen unterhalb der Nachweisgrenze (LOD), bei 2/3 der Patienten 3 Jahre nach der Verabreichung erreicht. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit wurde definitionsgemäss im Sperma 26,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 26,21; Bandbreite: 26,1 bis 26,3 Wochen) und im Blut 31,1 Wochen nach der Verabreichung (Mittelwert 92.76; Bandbreite: 31,1 bis 168.9 Wochen) erreicht. Einer von 3 Patienten hat die erforderliche Anzahl an Samenproben nicht zur Verfügung gestellt, die benötigt wird, um die Clearance gemäss der Definition von ≥3 aufeinanderfolgenden Messungen unter der Nachweisgrenze (LOD) der Vektor-DNA zu beurteilen.
In der Phase-III-Studie wurde nach der Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec das Konzentrationsmaximum von Vektor-DNA im Blut nach 3 bis 7 Stunden (Median 4 Stunden) und in der Samenflüssigkeit nach 6 bis 30 Wochen (Median 6 Wochen) gemessen (N = 54 Patienten). Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut (d.h. bestätigt definitionsgemäss durch ≥3 aufeinanderfolgende Messungen unterhalb der LOD von Vektor-DNA) wurde in Woche 17 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 56 % (30/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit im Blut. Die früheste Vektor-DNA-Abwesenheit im Sperma wurde in Woche 6 beobachtet (1/54; 1,9 % der Patienten). Insgesamt 69 % (37/54) der Patienten erreichten bis Monat 24 die Vektor-DNA-Abwesenheit in Sperma. Mehrere Patienten gaben nicht die Anzahl von Blut- und Spermaproben ab, die erforderlich gewesen wäre, um den Ausscheidungsstatus gemäss Definition beurteilen zu können (n = 9, einschliesslich 2 Patienten ohne Proben). Unter Berücksichtigung fehlender Proben zeigten die Ausscheidungsergebnisse der beiden letzten verfügbaren aufeinanderfolgenden Proben, dass bei insgesamt 74 % (40/54) bzw. 87 % (47/54 ) Patienten 24 Monate nach der Verabreichung keine Vektor-DNA mehr in ihrem Blut bzw. Sperma vorhanden war.
Im Monat 60 wurde die Abwesenheit der Vektor-DNA, definitionsgemäss und mit Berücksichtigung fehlender Proben, bei insgesamt 90,7 % (49/54) bzw. 83,3 % (45/54) der Patienten in ihrem Blut bzw. Sperma bestätigt.
60 Monate nach der Verabreichung betrug die Zeit bis zur Vektor-DNA-Abwesenheit 52,6 Wochen im Blut und 43,7 Wochen im Sperma.
Leberfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägter Lebersteatose, insbesondere einem Lebersteatose-Grad mit Controlled-Attenuation-Parameter-(CAP-)Score von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m) gegenüber einem Score < S2 (< 260 Dezibel/m) verglichen. Bei Patienten mit (CAP-)Scores von ≥ S2 (≥260 Dezibel/m; n = 12; Bandbreite: 262 bis 400), < S2 (< 260 Dezibel/m; n = 28; Bandbreite: 100 bis 259) und fehlendem Score (n = 14) zeigten sich nach Etranacogen-Dezaparvovec-Gabe keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Faktor-IX-Aktivitätsniveaus.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und fortgeschrittener Fibrose (Elastographie von z.B. ≥9 kPa oder mit Hinweis auf oder gleich einer Erkrankung im METAVIR-Stadium 3) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Nierenfunktionsstörungen
In der Phase-III-Studie wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] = 60 bis 89 ml/min, definiert nach Cockcroft-Gault-Formel, n = 7) eine numerisch höhere Faktor-IX-Aktivität (bis zu 37 % relativer Unterschied) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n = 45) über verschiedene Zeitpunkte nach Verabreichung von Etranacogen Dezaparvovec hinweg beobachtet. Ein Patient mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30 bis 59 ml/min) in dieser Studie hatte eine ähnliche Faktor-IX-Aktivität wie Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Etranacogen Dezaparvovec wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde Etranacogen Dezaparvovec nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.