Unerwünschte Wirkungen

Tafinlar Monotherapie
Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf Daten aus fünf klinischen Monotherapie-Studien an insgesamt 578 Patienten mit Melanom. Ungefähr 30 % der Patienten erhielten eine Tafinlar Therapie von mehr als 6 Monaten. Die am häufigsten unter Tafinlar beobachteten und gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (≥15 %) waren Hyperkeratose, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- / Gelenkschmerzen, Abgeschlagenheit, Übelkeit, Durchfall, Papillom, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen.
Nachstehend sind die bei Melanompatienten gemeldeten UAWs gemäss MedDRA-Terminologie nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich Einzelberichte.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Nasopharyngitis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr häufig: Papilloma (24 %), kutanes Plattenepithelkarzinomb cuSCC (11 %).
Häufig: Seborrhoische Keratose, Akrochordon (Fibrome).
Gelegentlich: Neues Primärmelanom.
Erkrankung des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Nicht bekannt: Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %).
Häufig: Hypophosphatämie, Hyperglykämie.
Erkrankung des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (30 %).
Häufig: Periphere Neuropathie.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Uveitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (13 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (25 %), Erbrechen (18 %), Durchfall (16 %), Verstopfung (10 %).
Gelegentlich: Pankreatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hyperkeratose (32 %), Haarausfall (23 %), Hautausschlag (20 %), Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (14 %).
Häufig: Hauttrockenheit, Aktinische Keratose, Hautläsion, Erythem, Pruritus, Lichtempfindlichkeitsreaktion.
Gelegentlich: Panniculitis.
Skelettmuskulatur-Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (29 %), Myalgie (15 %), Gliederschmerzen (16 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz.
Gelegentlich: Tubulointerstitielle Nephritis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (30 %), Abgeschlagenheit (26 %), Schüttelfrost (13 %), Asthenie (11 %).
Häufig: Grippeähnliche Beschwerden.
Untersuchungen
Häufig: Abnahme der LVEF, QT- Intervallverlängerung.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Potenzierung von Strahlenschäden.
Zusammenfassende Bezeichnungen
a Papillom, Hautpapillom
b Kutanes Plattenepithelkarzinom: SCC, SCC der Haut, In-situ-SCC (Morbus Bowen) und Keratoakanthom
c Fälle von Lichtempfindlichkeitsreaktion wurden auch nach Markteinführung beobachtet. Alle Fälle, über welche in den klinischen Studien berichtet wurde, waren vom Schweregrad 1 und erforderten keine Dosisanpassung.
Tafinlar und Trametinib Kombinationstherapie
Die im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1329 erwachsenen Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertem Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung, fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenen soliden Tumoren einschliesslich differenziertem Schilddrüsenkrebs.
Alle Patienten wurden mit 2 mg Trametinib einmal täglich und 150 mg Tafinlar zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v)a, für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt. 435 in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD), 93 für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928, 141 in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie in fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren (Studie BRF117019) und 101 in einer randomisierten Phase III Studie in BRAF-V600E-mutiertem differenzierten Schilddrüsenkrebs (Studie J12301) behandelt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Tafinlar in Kombination mit Trametinib waren: Pyrexie, Übelkeit, Müdigkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie, Hämorrhagie und Husten.
Häufigkeiten: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelberichten; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (28%)k, grippaler Infekt (10 %)
Häufig: Pneumonie, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer Hautausschlag
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC)a, Papillomeb, seborrhoische Keratose
Gelegentlich: Neues Primärmelanomc, Acrochordon (Fibrome)
Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (15 %), Anämie (13 %)
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitd, Sarkoidose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (15 %)
Häufig: Dehydration, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Hypoproteinämiel, Hypercholesterinämiem
Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (32%), Schwindelgefühl (15%)
Häufig: Periphere Neuropathie
Gelegentlich: Guillain-Barré syndrom
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
Gelegentlich: Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/ Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
Herzerkrankungen
Häufig: Verminderte Ejektionsfraktion, Bradykardie
Gelegentlich: Atrioventrikulärer Blocki, Bündelzweigblockj, Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion
Selten: Myokarditis*
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (18 %), Hämorrhagie (22 %)e
Häufig: Hypotonie, Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (22 %)
Häufig: Dyspnoe, Pneumonitis
Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (37 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen (18 %)f, Verstopfung (14 %)
Häufig: Mundtrockenheit, Stomatitis
Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis, Gastrointestinale Perforation
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (18 %), Erhöhte Aspartataminotransferase (18 %)
Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der Gamma-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (35 %)n, Trockene Haut (14 %), Pruritus (11 %), Erythemg (11%), akneiforme Dermatitis (11 %)
Häufig: Aktinische Keratose, Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis, Lichtempfindlichkeit, Hautexfoliation
Gelegentlich: Generalisierte exfoliative Dermatitis
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Tattoo-assoziierte Hautreaktionen*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (27 %), Myalgie (19 %), Schmerzen in den Extremitäten (13 %), Muskelkrämpfeh (10%)
Häufig: Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
Gelegentlich: Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen, akute Nierenschädigung, Proteinurie
Gelegentlich: Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (58 %), Müdigkeit (50 %)o, Schüttelfrost (32 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (15 %)
Häufig: Schleimhautentzündung, Gesichtsödem, Nachtschweiss
Untersuchungen
Häufig: Lipase erhöht
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Potenzierung von Strahlenschäden
a schliesst die SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
b schliesst Papillome, Hautpapillome ein
c schliesst bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III ein.
d schliesst Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel ein
e Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranielle Blutungen und tödliche Blutungen
f schliesst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen ein.
g schliesst Erythem, generalisiertes Erythem ein.
h schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
iDer atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block
jDer Bündelzweigblock umfasst den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock
keinschliesslich Nasopharyngitis
leinschliesslich Hypoalbuminämie
meinschliesslich Hypertriglyceridämie
neinschliesslich Hautausschlag, makulo-papulösem Hautausschlag, makulösem Hautausschlag, papulösem Hautausschlag, pustulösem Hautausschlag, erythematösem Hautausschlag, pruritischem Hautausschlag, nodulärem Hautausschlag sowie vesikulärem Hautausschlag
oeinschliesslich Fatigue, Asthenie und Malaise
*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Pyrexie
Über Fieber wurde in klinischen Studien berichtet. Bei 1 % der Patienten in klinischen Studien wurden ernsthafte nicht-infektiöse fiebrige Ereignisse als Fieber identifiziert, begleitet von schwerem Rigor, Dehydration, niedrigem Blutdruck und/oder akuter Niereninsuffizienz prärenalen Ursprungs bei Patienten mit normalen Nierenfunktionsausgangswerten. Das Auftreten dieser ernsthaften, nicht-infektiösen fiebrigen Ereignisse erfolgte typischerweise innerhalb des ersten Therapiemonats. Patienten mit ernsthaften nichtinfektiösen fiebrigen Ereignissen sprachen gut auf eine Behandlungsunterbrechung und/oder Dosisreduktion mit unterstützender Behandlung an.
Kutanes Plattenepithelkarzinom
Kutane Plattenepithelkarzinome (einschliesslich jener, die als Keratoakanthom- oder gemischte Keratoakanthom-Subtypen klassifiziert wurden) traten bei 9 % der Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar auf. Ungefähr 70 % dieser Ereignisse traten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen auf mit einer medianen Zeit bis zum Auftreten von 8 Wochen. Sechsundneunzig Prozent der Patienten, die ein cuSCC entwickelten, konnten die Behandlung ohne Dosismodifikation fortsetzen.
Neue primäre Melanoma
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde über neue primäre Melanome berichtet. Die Fälle wurden durch Exzision behandelt, eine Dosisanpassung von Dabrafenib war nicht erforderlich.
Nicht-kutane maligne Erkrankungen
Die Aktivierung des MAP-Kinase-Signalübertragungsweges in Zellen vom BRAF-Wildtyp, die BRAF Inhibitoren exponiert waren, kann zu einem erhöhten Risiko von nicht-kutanen malignen Erkrankungen, einschliesslich solchen mit RAS-Mutationen führen. In klinischen Studien wurden Fälle von RAS-getriebenen Malignitäten unter Tafinlar berichtet, wenn in Kombination mit Trametinib (MEK Inhibitor) verabreicht. Die Patienten sollten wie klinisch geboten überwacht werden.
Verringerung der LVEF
Über eine Verringerung der LVEF, die in den meisten Fällen asymptomatisch und reversibel war, wurde bei 1 % der Patienten berichtet. Patienten mit einer LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung wurden nicht in die klinischen Studien mit Dabrafenib eingeschlossen.
Arthralgien
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde sehr häufig (25 %) über Arthralgien berichtet, wobei diese hauptsächlich vom Schweregrad 1 oder 2 waren; nur gelegentlich (< 1 %) wurde vom Grad 3 berichtet, der Grad 4 wurde nicht beobachtet.
Hypophosphatämie
In klinischen Studien mit Tafinlar wurde häufig über Hypophosphatämie (7 %) berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Fälle (4 %) waren vom Schweregrad 3.
Pankreatitis
Über Pankreatitis wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Tafinlar berichtet. Ungeklärte Bauchschmerzen sollten umgehend untersucht werden, einschliesslich einer Bestimmung der Serum-Amylase und Lipase. Bei einer Wiederaufnahme der Tafinlar-Behandlung sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
Nierenversagen
Nierenversagen infolge mit Pyrexie verbundener prärenaler Azotämie oder granulomatöser Nephritis waren selten, jedoch wurde Tafinlar nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz (definiert als Kreatinin > 1.5 x des oberen Grenzwertes des Normbereichs [ULN]) untersucht. Bei dieser Patientenpopulation ist Vorsicht geboten.
Besondere Patientengruppen
Pädiatrische Patienten
Tafinlar in Kombination mit Trametinib
Die Sicherheit von Tafinlar in Kombination mit Trametinib wurde bei 174 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=126 und Studie TMT212X2101; n=48) und deren anschliessender Langzeit Überführungsstudie an 174 pädiatrischen Patienten untersucht, davon 161 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug etwa 47 Monate.
Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20 %) waren Fieber (Pyrexie) (71%), Hautausschlag (55%), Kopfschmerzen (53%), Erbrechen (45%), Blutungen (41%) Müdigkeit (Fatigue) (37%), trockene Haut (36%), Diarrhoe (36%), akneiforme Dermatitis (34%), Bauchschmerzen (32%), Übelkeit (32%), Husten (29%), Neutropenie (27%), Transaminasen erhöht (24%), Anämie (22%), Paronychie (21%) und Verstopfung (20%).
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 21 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 63 von 174 Patienten (36 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
8/174 Patienten (4,6 %) wurden mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und gestörter Glukosetoleranz gemeldet, einschliesslich Typ-2-Diabetes mellitus (1 Fall) und/oder Hyperglykämie. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass, obwohl der Beginn der letzteren Ereignisse teilweise vor der Meldung von Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI erfolgte, nicht ausgeschlossen werden kann, dass ein behandlungsbedingter erhöhter BMI, der nicht oder erst verzögert gemeldet wurde, zumindest als Kofaktor an der Entwicklung der gestörten Glukosetoleranz beteiligt war. Fünf Patienten (2,9 %) wurden mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und Hypertriglyzeridämie gemeldet, meist nach der Meldung von Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI. Darüber hinaus wurden insgesamt 29 Patienten (16,7 %) mit Gewichtszunahme bzw. erhöhtem BMI und hepatischer Steatose (1 Fall) und/oder erhöhten Leberfunktionswerten gemeldet. Ein behandlungsbedingter erhöhter BMI als zugrunde liegende Ursache kann nicht ausgeschlossen werden.
Bei 15 % der Patienten wurden knotige Hautreaktionen (Pannikulitis und/oder Erythema nodosum) beobachtet. In Studie DRB436G2201 wurde bei 20,5% (15 von 73) der pädiatrischen Patienten, die mit Tafinlar in Kombination mit Trametinib behandelt wurden, eine COVID-19 Infektion berichtet, in einem Fall vom Schweregrad ≥3.
Eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥10 % gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 69 von 174 Patienten (40 %) im Pädiatrischen Sicherheitspool beobachtet. Bei 58 % dieser Patienten (40/69) normalisierte sich die LVEF auf Werte ≥ Ausgangswert (6 Patienten) oder verbesserte sich auf eine Abnahme von < 10 % gegenüber dem Ausgangswert (34 Patienten). Bei weiteren 29 Patienten bestand zum Zeitpunkt der letzten Beobachtung weiterhin eine um ≥10 % verringerte LVEF; in drei Fällen verblieb die LVEF unter der laborspezifischen unteren Normgrenze (LLN).
Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich peripherer Ödeme, Müdigkeit und Dyspnoe) wurden bei 4 von 69 Patienten (5,8 %) berichtet. Eine Abnahme der LVEF führte bei 4 von 69 Patienten (5,8 %) zu Massnahmen hinsichtlich der Behandlung, einschliesslich Therapieabbruch (n = 1) oder Therapieunterbrechung.
Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten in einer höheren Häufigkeitskategorie auftraten, waren Paronychie, Leukopenie, Papillom der Haut, Überempfindlichkeit (einschliesslich Urtikaria und Arzneimittelexanthemen) und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (sehr häufig), Pankreatitis und Acrochordon (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
Tabelle 7: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2 %) bei Tafinlar in Kombination mit Trametinib bei pädiatrischen Patienten

                Unerwünschte Arzneimittelwirkungen                                              Tafinlar in Kombinat
                                                                                ion mit Trametinib
                                                                                N = 174
Grade 3/4 n (%)
Neutropenie1                                                                    27 (16)
Fieber (Pyrexie)                                                                22 (13)
Gewichtszunahme (Gewicht erhöht)                                                11 (6)
Transaminasen erhöht2                                                           11 (6)
Kopfschmerzen                                                                   5 (3)
Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut                                            5 (3)
Harnwegsinfektion                                                               5 (3)
Hypotension                                                                     4 (2)
Ausschlag3                                                                      4 (2)
Anämie                                                                          4 (2)
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht                                           4 (2)
Hypotonie                                                                       4 (2)
Uveitis                                                                         4 (2)
1.Neutropenie beinhaltet Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile
Neutropenie. 2.Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte
Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase,
Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3.Ausschlag umfasst Ausschlag,
Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag, und
Ausschlag makulös

Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Tafinlar und Trametinib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
Der pädiatrische Sicherheitspool enthält nur vier Kinder im Alter zwischen 1 und 2 Jahren, so dass das Sicherheitsprofil in dieser Alterskategorie unvollständig charakterisiert ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.