Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien zum Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom wurden insgesamt 414 Patienten mit Fenfluramin behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind verminderter Appetit (31,9 %), Ermüdung (17,6 %), Diarrhö (16,7 %) und Somnolenz (15 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die in Zusammenhang mit placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung für Fintepla berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach den Organklassen des MedDRA-Systems und den üblichen Häufigkeiten wie folgt eingestuft:
«Sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Verminderter Appetit und Gewichtsverlust
Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien mit Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom (Studie 1501/1502 und 1504) trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten als unerwünschte Wirkung Appetitverminderung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei etwa 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten kam es zu einer Gewichtsabnahme, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In der placebokontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom berichteten etwa 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten über verminderten Appetit als unerwünschte Wirkung, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo. Während der placebokontrollierten Studien kam es bei 8,1 % der mit Fintepla behandelten Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Studie 1601 Teil 1) zu einer Gewichtsabnahme, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Die Abnahme von Appetit und Gewicht schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu, während sie die Fenfluramin-Behandlung fortsetzten.
Echokardiografische Sicherheitsuntersuchungen
In den klinischen Studien für das Dravet-und das Lennox-Gastaut-Syndrom wurde mittels Echokardiografie auf Herzklappenvitium/Herzklappenvitien und pulmonale arterielle Hypertonie untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei keinem Patienten trat in den abgeschlossenen klinischen Studien für beide Indikationen ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. Die Prozentzahlen für eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation aus den gepoolten doppelblinden klinischen Studien zum DS und LGS sind nachstehend aufgeführt. Diese werden von den ESC/EACTS-Leitlinien allesamt als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur.
·Minimale Mitralklappenregurgitation:
·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 18,6 % (77/414)
·Placebo: 13,9 % (32/230)
·Leichte Mitralklappenregurgitation:
·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 0,7 % (3/414)
·Placebo: 0 % (0/230)
·Minimale Aortenklappenregurgitation:
·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe; 2,4 % (10/414)
·Placebo: 0,9 % (2/230)
Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluramin bildete sich die Reaktion zurück. Ebenfalls nach der Markteinführung wurde ein Herzklappenvitium bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lethargie, Somnolenz und Ermüdung (hierunter sind Ermüdung/Asthenie/Unwohlsein/verringerte Aktivität zusammengefasst)
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurde Lethargie bei 9,7 % und Somnolenz und Ermüdung bei 13,9 % bzw. 19 % in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen zusammen sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 4,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe häufig über Lethargie berichtet. Ermüdung und Somnolenz wurden bei 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Die meisten Nebenwirkungen von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung traten in den ersten zwei Wochen der Fenfluramin-Behandlung auf und waren leicht oder mässig ausgeprägt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung war selten, und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Wirkungen mit fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrom brachen 0,5 % bzw. 1,4 % der Patienten in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen die Behandlung aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie brachen 1,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe die Behandlung aufgrund von Somnolenz ab.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw. 6,1 %). In Studie 4 betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen 25,0 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den kombinierten Fenfluramin Gruppen 36,7 Tage im Vergleich zu 38,2 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.
In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.
Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von Diarrhö und Obstipation war leicht oder mittelschwer.
Status epilepticus und Krampfanfälle (Epilepsie, Anfallscluster, Veränderung der Anfälle)
In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,5 % und in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe 5,1 %. In der klinischen Phase-III-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1 % und in der Fenfluramin-Gruppe 1,5 %. In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom und zum LGS gab es keine Studienabbrüche aufgrund eines Status epilepticus.
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (6,9 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (10,6 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 3,7% häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (9,1 %) und bei Patienten unter Placebo (9,2 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 6,1 % häufiger im Vergleich zu 1 % unter Placebo.
In der LGS-Studie der Phase III betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 44,4 Tage in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe und 36,6 Tage in der Placebo-Gruppe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.