Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustands und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden.
Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Gründe für das sofortige Absetzen
Falls während einer Hormonersatztherapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Divigel sofort abgebrochen werden:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
·plötzliche Hörstörungen;
·stärkerer Blutdruckanstieg;
·abnormale Leberwerte, Hepatitis, generalisierter Pruritus, cholestatischer Ikterus, Lebervergrösserung mit Verdacht auf Entwicklung eines Lebertumors;
·erkennbares Wachstum von Myomen;
·Zunahme epileptischer Anfälle;
·schwere depressive Zustände;
·Schwangerschaft.
Bei Auftreten von Sehstörungen müssen die Patientinnen sorgfältig ophthalmologisch untersucht werden, bevor mit der Medikation fortgefahren wird, um ein Papillenödem oder vaskuläre Läsionen der Retina auszuschliessen.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, früher aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Divigel wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
·benigne Brustveränderungen;
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese;
·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades);
·Leiomyome oder Endometriose;
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten);
·Hypertonie;
·Migräne;
·Diabetes mellitus mit Gefässbeteiligung;
·Fettstoffwechselstörungen;
·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase;
·Schwangerschaftsbedingter Ikterus;
·Systemischer Lupus erythematodes;
·Asthma;
·Epilepsie;
·Chorea minor;
·Multiple Sklerose;
·schwere chronische Depression;
·Sichelzellanämie;
·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen;
·Otosklerose;
·Herpes gestationis in der Anamnese.
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Bedingungen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Endometriumkarzinom
Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit einem Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Methoden einschliesslich einer Endometriumbiopsie sollten eingesetzt werden, um bei anhaltenden oder wiederkehrenden Blutungen Malignität ausschliessen zu können.
Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zu prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei denen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte, und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
Brustkrebsrisiko
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95 % CI 1.21–1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1–4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
Zwei grosse Meta-Analysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95 % Cl 1.02–1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95 % Cl 0.59–1.01]).
Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1.66 [95 % Cl 1.58–1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95 % Cl 1.00–1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95 % Cl 1.88–2.12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95 % Cl 1.21–1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95 % CI 0.75–2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumore
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Divigel enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intra-abdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intra-abdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, gegenüber Placebo ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95 % Cl 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95 % CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause < 10 Jahre: RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie erhöht (RR 1.31 [95 % Cl 1.02–1.68]).
Im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n = 10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95 % CI 0.75–1.12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (RR 1.39 [95 % CI 1.10–1.77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95 % CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95 % CI 1.01–2.29]).
Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, die bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Venöse thromboembolische Erkrankungen (VTE)
Eine Hormonersatztherapie ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte, randomisierte Studien (WHI und HERS) sowie mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Frauenjahre (15 versus 7), das relative Risiko 2.13 (95 % CI 1.39–3.25). Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 (95 % Cl 0.87–2.47), jenes einer Lungenembolie 1.34 (95 % Cl 0.70–2.55).
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, die eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter einer HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4–6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von > 65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95 % CI 1.21–3.48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Weitere Vorsichtsmassnahmen
Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher während der Behandlung mit Divigel sorgfältig überwacht werden.
Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie sollten während einer HRT engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde. Ein solcher Anstieg kann mit einem erhöhtem Pankreatitis-Risiko einhergehen.
Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Kommt es unter einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein Ikterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Divigel sofort abgesetzt werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor Beginn der Behandlung mit Divigel ausgeschlossen werden.
Bei Frauen mit hereditärem oder erworbenem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
Myome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Patientinnen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Normalerweise tritt nach der Gestagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf. Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.
Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Divigel) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor.
In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Divigel hat keine kontrazeptive Wirkung.
Dieses Arzneimittel enthält Propylenglycol und kann Hautirritationen verursachen. Die Wahrscheinlichkeit einer Hautirritation kann durch regelmässigen Wechsel der Applikationsfläche (z.B. alternierend linke und rechte Seite) verringert werden.
Divigel 0.5 g enthält 292.5 mg Ethanol pro 0.5 g Gel und Divigel 1.0 g enthält 585 mg Ethanol pro 1 g Gel. Bei geschädigter Haut kann es ein brennendes Gefühl hervorrufen.
Potentielle Östrogen-Kontamination
Bei der Anwendung von Divigel muss darauf geachtet werden, dass Kinder, Partner und/oder Haustiere weder mit dem Gel in Kontakt kommen noch mit den Hautarealen, auf denen Divigel aufgetragen wurde.
Falls keine geeigneten Vorsichtsmassnahmen getroffen werden, kann das Estradiol-Gel bei engem Hautkontakt auf andere Personen (z.B. Partner, Kinder) oder auf Haustiere übertragen werden und nach wiederholtem Kontakt bei diesen zu erhöhten Östrogenspiegeln sowie unter Umständen zu unerwünschten Wirkungen (Gynäkomastie, vorzeitige Pubertätszeichen, etc.) führen. Dabei kann nicht ausgeschlossen werden, dass das Gel auch über Kleidungsstücke (z.B. Unterwäsche) oder über die Bettwäsche der Anwenderin auf andere Personen übertragen werden könnte.
Die Patientin muss daher über die Risiken einer Übertragung auf andere Personen aufgeklärt und ausdrücklich darauf hingewiesen werden, dass ein Kontakt anderer Personen mit der Applikationsstelle unbedingt zu vermeiden ist und folgende Anweisungen zum Gebrauch von Divigel strikt einzuhalten sind:
·Kinder dürfen nicht mit der Applikationsstelle in Kontakt kommen.
·Haustiere dürfen die Körperregion, auf die Divigel aufgetragen wurde, weder ablecken noch berühren.
Zu diesem Zweck werden insbesondere folgende Vorsichtsmassnahmen empfohlen:
·Die Hände sind nach der Anwendung des Gels gründlich mit Seife und Wasser zu waschen.
·Sobald das Gel nach der Anwendung getrocknet ist, soll der Anwendungsbereich mit Kleidung abgedeckt werden.
·Der Anwendungsbereich soll vor Situationen, in denen ein enger Hautkontakt mit anderen Personen erwartet wird, mit Wasser und Seife abgeduscht werden.
·Wenn eine andere Person in direkten Kontakt mit dem Anwendungsbereich gekommen ist, muss deren entsprechende Hautpartie sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Dies gilt insbesondere für Kinder.
Falls Hinweise auf entsprechende unerwünschte Wirkungen auftreten, soll ein Arzt oder eine Ärztin (bzw. ggf. ein Tierarzt oder eine Tierärztin) konsultiert werden. Insbesondere ist die Patientin darauf hinzuweisen, dass beim Auftreten von Brustwachstum oder anderen Zeichen einer vorzeitigen Pubertät bei präpubertären Kindern diese unverzüglich einem Arzt / einer Ärztin vorzustellen und diese(r) über die Anwendung von Divigel zu informieren ist.
Falls Personen in der Umgebung der Patientin Symptome einer erhöhten Östrogenkonzentration entwickeln und ein Kontakt mit der Applikationsstelle nicht strikt vermieden werden kann, ist die Behandlung mit Divigel ggf. abzubrechen und bei entsprechendem Bedarf die HRT auf ein orales Präparat oder ein Pflaster umzustellen.