Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AH02
Wirkungsmechanismus
Oseltamivirphosphat ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit (Oseltamivircarboxylat) ist ein hochwirksamer und selektiver Hemmer der Neuraminidasen von Influenza-Typ A und B Viren; bei diesen Enzymen handelt es sich um Glykoproteine auf der Oberfläche des Virions. Die Enzymaktivität der viralen Neuraminidase ist vorrangig für die Freisetzung neu gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen von Bedeutung und somit für die weitere Verbreitung infektiöser Viren im Organismus wesentlich. Es wird ausserdem angenommen, dass Neuraminidasen eine Rolle beim Eindringen des Virus in nicht infizierte Zellen spielen können.
Pharmakodynamik
Oseltamivircarboxylat hemmt die Neuraminidasen beider Influenza-Typen A und B. Die Konzentrationen des aktiven Metaboliten, welche benötigt werden, um in-vitro die Enzymaktivität um 50% zu hemmen, liegen im unteren Nanomolbereich. Oseltamivircarboxylat hemmt auch Influenzaviren-Infektionen und deren Wachstum in-vitro sowie die Vermehrung und Pathogenität von Influenzaviren in vivo.
Klinische Wirksamkeit
In Studien über natürlich erworbene sowie über experimentell herbeigeführte Influenza bewirkte die Therapie mit Tamiflu keine Beeinträchtigung der normalen humoralen Antikörperreaktion auf die Infektion. Es wird nicht erwartet, dass die Antikörperreaktion auf inaktivierte Impfstoffe durch die Behandlung mit Tamiflu beeinflusst wird.
Studien bei natürlich erworbener Influenza
Behandlung der Influenza bei Erwachsenen und Jugendlichen ≥13 Jahre
In klinischen Studien der Phase III, die während der Grippewelle des Winters 1997-1998 in der nördlichen Hemisphäre durchgeführt wurden, begannen die Patienten bis zu 40 Stunden nach dem gemeldeten Auftreten der Symptome eine Behandlung mit Tamiflu. In diesen Studien waren 97% der Patienten mit Influenza A und 3% mit Influenza B infiziert. Die Therapie mit Tamiflu verringerte die Dauer der klinisch relevanten Grippesymptomatik signifikant um 32 Stunden. Auch der Schweregrad der Erkrankung nahm bei Patienten mit bestätigter Influenza, die Tamiflu einnahmen, gegenüber Placebo um 38% ab. Tamiflu senkte überdies die Inzidenz von Influenzakomplikationen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen, bei ansonsten gesunden jungen Erwachsenen um fast 50%. Zu diesen Komplikationen gehören Bronchitis, Pneumonie, Sinusitis und Otitis media. Diese Phase-III-Studien lieferten auch deutliche Hinweise auf eine Wirksamkeit bezüglich der sekundären Endpunkte für antivirale Aktivität, indem sowohl die Dauer der Virusausscheidung als auch die Fläche unter der Kurve (AUC) für die Virustiter abnahmen.
Daten aus einer Behandlungsstudie an betagten Patienten zeigen, dass die Einnahme von Tamiflu (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) eine klinisch relevante Verkürzung der Krankheitsdauer (Median) bewirkt; diese Ergebnisse sind den Resultaten ähnlich, die in Behandlungsstudien an jüngeren Erwachsenen erzielt worden waren. In einer separaten Studie erhielten Patienten im Alter über 13 Jahren mit Influenza und einer gleichzeitig bestehenden chronischen Herz- und/oder Atemwegserkrankung dieselbe Therapie mit Tamiflu oder Placebo. Bei der Dauer (Median) bis zur Linderung sämtlicher Symptome wurde kein Unterschied zwischen den mit Tamiflu bzw. Placebo behandelten Patienten beobachtet, doch verkürzte sich unter Tamiflu die Dauer der Erkrankung mit Fieber um zirka einen Tag. Der Anteil der Patienten, die am zweiten und vierten Tag Viren ausschieden, wurde durch die Verumtherapie ebenfalls stark reduziert. Das Sicherheitsprofil von Tamiflu zeigte keinen Unterschied zwischen den Risikopopulationen und der allgemeinen erwachsenen Population.
Behandlung der Influenza bei Kindern: siehe unter Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Prophylaxe der Influenza
Die Wirksamkeit von Oseltamivir zur Prophylaxe der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositions-Prophylaxestudie in Haushalten und zwei saisonalen Prophylaxestudien gezeigt. Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenz laborbestätigter Influenza.
Die Virulenz von Influenzaepidemien ist nicht vorhersagbar und variiert innerhalb einer Region und von Saison zu Saison, deshalb variiert auch die erforderliche Patientenzahl, die prophylaktisch behandelt werden muss, um einen Fall von Influenza zu verhindern «number needed to treat» (NNT).
Postexpositions-Prophylaxe
In einer Studie wurde Oseltamivir 75 mg 1x täglich an Personen (davon 12,6 % gegen Influenza geimpft), die in Kontakt mit einem Influenzafall (Indexfall) standen, beginnend innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome beim Indexfall und über einen Zeitraum von 7 Tagen angewendet. Die Influenza-Diagnose konnte bei 163 von 377 Erstfällen bestätigt werden. Oseltamivir senkte signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung bei den Kontaktpersonen der bestätigten Influenzaindexfälle von 24/200 (12 %) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, (95% Konfidenzintervall 6-16), p ≤0,0001). Die «number needed to treat» NNT bei Kontaktpersonen echter Influenzafälle betrug 10 (95% Konfidenzintervall 9-12) und 16 (95% Konfidenzintervall 15-19) innerhalb der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus des Indexfalles.
Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Verhinderung der natürlich auftretenden Influenzaerkrankung wurde in einer Postexpositionsprophylaxe-Studie in Haushalten gezeigt, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle, als auch als familiäre Kontaktpersonen einschloss. Der primäre Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten. Die Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage*. In der Gesamtpopulation zeigte sich eine Reduktion der Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza in den Haushalten von 20 % (27/136) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7 % (10/135) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (62,7 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall 26,0–81,2]; p = 0,0042). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen reduzierte sich die Inzidenz der Influenza von 26% (23/89) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 11% (9/84) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (58,5% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,6–79,6]; p = 0,0114).
Gemäss einer Subgruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza bei Kindern signifikant reduziert und zwar von 19 % (21/111) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 7% (7/104) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt (64,4 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall 15,8–85,0]; p = 0,0188). Bei Kindern, die bei Baseline noch keine Viren ausschieden, war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza von 21 % (15/70) in der Gruppe, die keine Prophylaxe erhielt, auf 4 % (2/47) in der Gruppe, die eine Prophylaxe erhielt, reduziert (80,1 % Reduktion, [95 % Konfidenzintervall 22,0–94,9]; p = 0,0206). Die NNT für die totale pädiatrische Bevölkerung lag bei 9 (95 % Konfidenzintervall 7-24) und 8 (95% Konfidenzintervall 6, Obergrenze nicht bestimmbar) in der Gesamtpopulation (ITT), beziehungsweise bei den pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).
* Altersabhängige Dosierung: 1-2 Jahre: 30 mg tägl., 3-5 Jahre: 45 mg tägl., 6-12 Jahre: 60 mg tägl.,> 12 Jahre: 75 mg tägl.
Prophylaxe während einer Influenzaepidemie in der Bevölkerung
In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, welche mit nicht-geimpften, ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg 1x täglich, angewendet während 6 Wochen, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankung von 25/519 (4,8 %) in der Placebo-Gruppe auf 6/520 (1,2 %) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,6–5,7]; p = 0,0006) während eines Influenzaausbruchs in der Bevölkerung. Die NNT in dieser Studie betrug 28 (95% Konfidenzintervall 24–50).
In einer Studie mit älteren Bewohnern von Pflegeheimen, von denen 80% in der betreffenden Saison geimpft worden waren, senkte Oseltamivir 75 mg 1 x täglich während 6 Wochen angewendet signifikant die Inzidenz der klinischen Influenza-Erkrankung von 12/272 (4,4%) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4%) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 1,5–6,6]; p = 0,0015). Die NNT in dieser Studie betrug 25 (95% Konfidenzintervall 23–62).
Spezielle Studien zur Beurteilung der Verringerung des Risikos von Komplikationen wurden nicht durchgeführt.
Therapie der Influenza bei Hoch-Risiko-Populationen
Die mediane Erkrankungsdauer der Influenza wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) und bei Patienten mit chronischen kardialen und/oder respiratorischen Erkrankungen, die Oseltamivir (2 x täglich 75 mg während 5 Tagen) erhielten, nicht signifikant verkürzt. Die Gesamtdauer des Fiebers wurde in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag verkürzt. Bei älteren Influenza-positiven Patienten reduzierte Oseltamivir signifikant die Inzidenz bestimmter Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, und zwar von 19% (52/268) in der Placebogruppe auf 12% (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Patientengruppe (p = 0,0156).
Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischer kardialer und/oder respiratorischer Erkrankung betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebogruppe und 14 % (16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe (p = 0,5976).
Influenza-Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten
Bei 475 immungeschwächten Patienten, einschliesslich 18 Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren, wurde eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur saisonalen Prophylaxe der Influenza durchgeführt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza, die durch Virenkultur und/oder dem 4-fachen Titeranstieg der HAI Antikörper bestimmt wurde. Die Inzidenz laborbestätigter klinischer Influenza wurde von 7/238 (2,9 %) in der Placebo-Gruppe auf 5/237 (2,1%) in der Oseltamivir-Gruppe gesenkt (28,3 % Reduktion, [95% Konfidenzintervall -2,3–4,1; p = 0,772]).
Die Auswertung der durch RT-PCR Analyse laborbestätigten klinischen Influenza zeigt, dass die Inzidenz von 7/238 (2,9 %) in der Placebo-Gruppe auf 2/237 (0,8 %) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert wurde (71,3% Reduktion, [95% Konfidenzintervall -0,6–5,2; p = 0,176]). Bei Studienteilnehmern, die bei der Baseline noch keine Viren ausschieden, wurde die Inzidenz von 7/231 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf 1/232 (0,4 %) in der Oseltamivir-Gruppe reduziert (85,8% Reduktion, [95% Konfidenzintervall 0,1–5,7; p = 0,037]).
Reduzierte Sensitivität der viralen Neuraminidase
Behandlung der Influenza
Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit reduzierter Sensitivität oder Resistenz gegenüber Oseltamivir wurde während der Roche gesponserten klinischen Studien untersucht. Patienten, bei denen das Oseltamivir-resistente Virus im Allgemeinen gefunden wurde, trugen dieses Virus vorübergehend und zeigten keine Verschlimmerung der zugrundeliegenden Symptome. Bei Kindern wurde ein höherer Prozentsatz von Resistenzen festgestellt als bei Erwachsenen und Jugendlichen. Bei einigen pädiatrischen Patienten war Oseltamivir-resistentes Virus länger nachweisbar als bei Patienten mit Oseltamivir-sensiblem Virus; die Dauer der Influenzasymptome war bei diesen Patienten jedoch nicht verlängert.
Eine insgesamt höhere Inzidenz einer Oseltamivir-Resistenz im Vergleich zu Daten aus Studien bei mit Oseltamivir behandelten und ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten wurde bei erwachsenen und jugendlichen immunsupprimierten Patienten beobachtet, die über einen Zeitraum von 10 Tagen mit der Standarddosis oder der doppelten Dosis Oseltamivir behandelt wurden [14,5% (10/69) in der Standarddosis-Gruppe und 2,7% (2/74) in der Doppeldosis-Gruppe]. Die meisten erwachsenen Patienten, die eine Resistenz entwickelten, waren Transplantatempfänger (8/10 Patienten in der Standarddosis-Gruppe und 2/2 Patienten in der Gruppe mit der doppelten Dosis). Die meisten Patienten mit Oseltamivir-resistentem Virus waren mit Influenza Typ A infiziert und hatten eine längere Virusausscheidung.
In den beiden Studien, in denen die Resistenz untersucht wurde, lag die Inzidenz der Resistenz gegen Oseltamivir, die bei mit Tamiflu behandelten immunsupprimierten Kindern beobachtet wurde, bei 20,7% (6/29). Von den 6 immunsupprimierten Kindern, bei denen eine behandlungsbedingte Resistenz gegen Oseltamivir festgestellt wurde, erhielten 3 Patienten die Standarddosis und 3 Patienten eine höhere Dosis (die doppelte oder die dreifache Dosis). Die Mehrzahl hatte eine akute lymphoide Leukämie und war ≤5 Jahre alt.
Tabelle 2: Gesamtinzidenz der Oseltamivir-Resistenz in klinischen Studien

* Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.
Prophylaxe der Influenza
In den bisher durchgeführten klinischen Studien zur Prophylaxe der Influenza bei immunkompetenten Patienten nach Exposition (7 Tage), nach Exposition innerhalb Haushaltsgruppen (10 Tage) sowie während der Grippesaison (42 Tage) ergaben sich keine Hinweise auf das Auftreten einer Medikamentenresistenz in Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie mit immunsupprimierten Patienten wurden keine Resistenzen beobachtet.
Klinische Daten und Daten aus Anwendungsbeobachtungen: Natürlich auftretende Mutationen, die mit einer reduzierten Sensitivität in vitro gegenüber Oseltamivir einhergehen, wurden bei Influenza-A- und Influenza-B-Viren nachgewiesen, die von Patienten ohne Exposition gegenüber Oseltamivir isoliert worden waren. Zum Beispiel wurde im Jahr 2008 die mit Resistenz gegenüber Oseltamivir einhergehende Substitution H275Y in > 99% der in 2008 in Europa zirkulierenden H1N1 Influenzavirus-Isolate nachgewiesen, wohingegen das H1N1-Influenzavirus («Schweinegrippe») im Jahr 2009 nahezu konstant sensitiv gegenüber Oseltamivir war. Resistente Stämme wurden auch von immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten isoliert, die mit Oseltamivir behandelt wurden. Die Sensitivität gegenüber Oseltamivir und die Prävalenz solcher Viren scheinen je nach Jahreszeit und Region zu variieren. Resistenzen gegen Oseltamivir wurden auch bei Patienten mit pandemischer H1N1-Influenza in Verbindung mit therapeutischen und prophylaktischen Dosierungsschemata berichtet.
Die Häufigkeit des Auftretens von Resistenzen kann bei den jüngsten Altersgruppen und bei immunsupprimierten Patienten höher sein. Oseltamivir-resistente Viren, die von mit Oseltamivir behandelten Patienten isoliert wurden, sowie Oseltamivir-resistente Laborstämme des Influenzavirus enthielten Mutationen der N1-und N2-Neuraminidasen. Resistenzmutationen sind häufig spezifisch für die einzelnen Virus-Subtypen.
Verordnende Ärzte sollten deshalb bei der Entscheidung über die Anwendung von Tamiflu die verfügbaren Informationen über die Arzneimittel-Sensitivitätsmuster der Influenzaviren in der jeweiligen Saison beachten (aktuelle Informationen siehe Websites der WHO und/oder der lokalen Behörden).
Therapie der Influenza B-Infektion
Insgesamt 15 % der mit Influenza infizierten Population war mit Influenza B infiziert, der Anteil lag zwischen 1 und 33% in den einzelnen Studien. Die mediane Erkrankungsdauer bei mit Influenza B infizierten Patienten zeigte zwischen den Therapiegruppen in den einzelnen Studien keinen signifikanten Unterschied. Daten von 504 mit Influenza B infizierten Patienten wurden über alle Studien gepoolt analysiert. Oseltamivir reduzierte die Zeit bis zum Abklingen aller Symptome um 0,7 Tage (95% Konfidenzintervall 0,1-1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des Fiebers (≥37,8 °C), Hustens und Schnupfens um einen Tag (95% Konfidenzintervall 0,4-1,7 Tage; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Behandlung der Influenza bei Kindern
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Therapiestudie wurde an 695 Kindern im Alter zwischen 1 und 12 Jahren (mittleres Alter 5,3 Jahre) durchgeführt, die Fieber (> 37,8 °C) und entweder Husten oder Schnupfen hatten und rekrutiert wurden, während bekannt war, dass Influenza in der Bevölkerung vorhanden war. In dieser Studie waren 67 % der influenzainfizierten Patienten mit Influenza A und 33 % mit Influenza B infiziert.
Der Beginn der Therapie mit Tamiflu innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome, verkürzte die Erkrankungsdauer (definiert als Zeitspanne bis zum Abklingen von Husten, Verstopfung der Nase, Fieberrückgang sowie Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität) um 35,8 Stunden, verglichen mit Placebo. Der Anteil der Patienten mit akuter Mittelohrentzündung war bei Kindern, die Tamiflu erhielten, 40% niedriger als bei jenen unter Placebo. Bei der Untergruppe der Kinder bis zum Alter von 5 Jahren wurde das Risiko einer Otitis media durch Tamiflu um 56 % vermindert. Der Antibiotikaverbrauch war in der Tamiflu-Gruppe insgesamt 40% niedriger als unter Placebo. Kinder, die Tamiflu einnahmen, kehrten fast 2 Tage früher zu normaler Gesundheit und Aktivität zurück als jene, die Placebo erhielten.
Eine zweite Studie wurde mit 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren durchgeführt. Bei 53,6 % lag ein positiver Influenzabefund vor. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe konnte die mittlere Dauer der Krankheit nicht signifikant verkürzt werden.