Unerwünschte WirkungenDie Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe "Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen" unten).
Durvalumab als Monotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4642 Patienten aus 15 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Ausschlag (15,0 %), Fieber (12,5 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Infektion der oberen Atemwege (11,8 %), Hypothyreose (11,6 %) und Pruritus (11,1 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Pneumonie (3,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,5 %) und Abdominalschmerzen (1,6 %).
Durvalumab in Kombination mit einer Chemotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 2578 Patienten aus 7 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN, NIAGARA, DUO-E und MATTERHORN). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (43,6 %), Übelkeit (41,6 %), Fatigue (40,1 %), Anämie (38,4 %), Diarrhö (26,3 %), Obstipation (26,1 %), verminderter Appetit (23,7 %), Alopezie (20,5 %), periphere Neuropathie (20,0 %), Thrombozytopenie (19,6 %), Ausschlag (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Abdominalschmerzen (16,8 %), Leukopenie (15,1 %), Fieber (14,4 %), Pruritus (12,1 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,1 %).
Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Neutropenie (27,5 %), Anämie (12,6 %), Thrombozytopenie (5,9 %), Leukopenie (5,0 %), Fatigue (3,5 %), Pneumonie (2,6 %), febrile Neutropenie (2,3 %), Diarrhö (2,2 %), akute Nierenschädigung (2,1 %), Hypokaliämie (1,9 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (1,9 %), Lungenembolie (1,9 %), Hyponatriämie (1,7%), Sepsis (1,4 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,3%), Übelkeit (1,2 %), Erbrechen (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).
Unerwünschte Wirkungen (≥10%), die im Arm mit Durvalumab + FLOT der MATTERHORN Studie häufiger auftraten als in den gepoolten Daten, waren Diarrhö (62,3 %), Neutropenie (55,4 %), Übelkeit (50,7 %), periphere Neuropathie (41,1 %), Anämie (25,1 %), Stomatitis (17,7 %) und Leukopenie (15,2 %).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 2 werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen im Monotherapie-Sicherheitsdatensatz aufgeführt sowie unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter alleiniger Gabe von Imfinzi oder Chemotherapie auftreten, auch unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auftreten, auch wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht gemeldet wurden. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei mit Imfinzi behandelten Patienten
Monotherapie In Kombination mit einer Chemotherapie
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea
(11,8 %)
Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Pneumonieb,c, Infektionen der oberen
Candidose, Infektionen von Zähnen Atemwegea, Influenza, Infektionen von
und oralen Weichteilend Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
Gelegentlich Orale Candidose,
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Sehr häufig Neutropeniev (43,6 %), Anämie (38,4
%), Thrombozytopeniew (19,6 %),
Leukopeniex (15,1 %)
Häufig Febrile Neutropenie
Gelegentlich Immunthrombozytopeniec Panzytopeniec
Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec,
Immunthrombozytopenie
Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Endokrine Erkrankung
en
Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e
Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef, Hypothyreosee
Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, TSH
Nebenniereninsuffizienz, erniedrigt, TSH erhöht, Hypophysitis/Hy
Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz pophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg,
8, Typ-1-Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus
Selten Diabetes insipidus
Augenerkrankungen
Selten Uveitis Uveitis
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig Appetit vermindertc (23,7 %)
Häufig Hypomagnesiämie2, Hypokaliämie,
Hyponatriämie3, Dehydratationc,
Hypokalzämie9
Gelegentlich Hypophosphatämie
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig Schlaflosigkeit
Erkrankungen des
Nervensystems
Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (20,0 %)
Häufig Kopfschmerzen
Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Zerebrovaskuläre Ereignissec,u,
Myasthenia gravish
Selten Enzephalitisi, Guillain-Barré-Syndrom
Nicht bekannt Transverse Myelitis6, Guillain-Barré
-Syndromc
Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrin
ths
Häufig Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig Tachykardie
Gelegentlich Myokarditis Myokarditis
Gefässerkrankungen
Häufig Hypotonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %)
Häufig Pneumonitisc,10, Dysphonie Pneumonitisc,10, Dysphonie, Dyspnoe,
Lungenemboliec, Schluckauf
Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankungc
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzen Übelkeit (41,6 %), Obstipation (26,1
j (11,8 %) %), Erbrechen (18,4 %), Diarrhö (26,3
%), Abdominalschmerzenj (16,8 %)
Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4, Colitisk
Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Pankreatitisl
Selten Zöliakie Zöliakie
Leber- und Gallenerk
rankungen
Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder
Alaninaminotransferase erhöhtm (11,1 %)
Häufig Hepatitisc,n, Aspartataminotransfera Hepatitisc,n, Bilirubin im Blut
se erhöht oder Alaninaminotransferas erhöht5 Gamma-Glutamyltransferase
e erhöhtc,m erhöht
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 Alopezie (20,5 %), Ausschlago (19,4
%) %), Pruritus (12,1 %)
Häufig Nächtliche Schweissausbrüche Dermatitis
Gelegentlich Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoidp Pemphigoidp, Nächtliche Schweissausbrüc
he, Psoriasis
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig Myalgie Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Immunvermittelte Arthritis11, Myositis7
Arthritis11
Selten Polymyalgia rheumatica Polymyalgia rheumatica12
Nicht bekannt Polymyositisq
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Häufig Kreatininwert im Blut erhöht, Kreatininwert im Blut erhöht, Dysurie,
Dysurie Akute Nierenschädigungc, Proteinurie
Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (40,1 %), Fieber (14,4 %)
Häufig Peripheres Ödems, Peripheres Ödems, Schüttelfrost, Ödem,
Unwohlsein
Verletzung, Vergiftu
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Häufig Infusionsbedingte Reaktiont Infusionsbedingte Reaktiont
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollumfänglich auf Durvalumab allein zurückzuführen, da vielmehr auch die Grunderkrankung oder andere Arzneimittel, die in einer Kombination angewendet werden, dazu beitragen können.
a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo-, Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
c Einschliesslich tödlichem Verlauf.
d Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
e Umfasst Hypothyreose, autoimmune Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.
f Umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow und immunvermittelte Hyperthyreose.
g Umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
h Die gemeldete Häufigkeit aus AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten, und es gab keine Fälle Grad > 2.
i Umfasst Enzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
j Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
k Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Proktitis.
l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
m Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
n Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatische Zytolyse und immunvermittelte Hepatitis.
o Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
p Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
q In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, immunvermittelte Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
s Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
t Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
u Umfasst zerebralen Infarkt, ischämischen Schlaganfall, zerebrale Blutung und zerebrovaskulären Insult.
v Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
w Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.
x Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
y Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
z Umfasst Fatigue und Asthenie.
1 Umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
2 Umfasst Magnesium im Blut erniedrigt und Hypomagnesiämie.
3 Umfasst Natrium im Blut erniedrigt und Hyponatriämie.
4 Umfasst Amylase erhöht und Hyperamylasämie.
5 Umfasst Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
6 Nach Markteinführung berichtet.
7 Umfasst Myositis und Rhabdomyolyse.
8 Umfasst Hypophysitis und Hypophyseninsuffizienz.
9 Umfasst Kalzium im Blut erniedrigt und Hypokalzämie.
10 Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankung und Pneumonitis.
11 Umfasst Autoimmun-Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
12 Nicht beobachtet im Imfinzi+Chemotherapie-Pool, aber beobachtet in anderen von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien.
In klinischen Studien für ein nicht zugelassenes Indikationsgebiet wurde bei der Anwendung von Imfinzi in Kombination mit Olaparib nach einer Behandlung mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie die folgende Nebenwirkung identifiziert.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patientinnen, die mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi in Kombination mit Olaparib behandelt wurden (nicht zugelassene Indikation)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig Aplasie der roten Blutkörperchen
Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=2578), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 7 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC), NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC) DUO-E (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Endometriumkarzinom) und MATTERHORN (Durvalumab + FLOT als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation und anschliessend Durvalumab + FLOT nach der Operation; Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs).
Im Falle von klinisch relevanten Unterschieden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie sind Details aufgeführt.
Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 147 Patienten (3,2 %) auf; dies umfasst 37 Patienten (0,8 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 10 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 1-1308 Tage). 114 der147 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 4 Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab Ciclosporin. Bei 60 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 85 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 57 Patienten (2,2 %) auf, einschliesslich 15 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 191 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 51 der 57 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 5 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 19 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 34 Patienten ein.
Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich: 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
Bei Patienten in der ADRIATIC-Studie mit LS-SCLC (n=262 in der Imfinzi-Gruppe und n=265 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 31 Patienten (11,8 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 8 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 5 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 1 (0,4 %) in der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 1 Patienten (0,4 %) in der Imfinzi-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der Imfinzi-Gruppe 55 Tage (Bereich: 1-375 Tage) und 65,5 Tage (Bereich: 24-124 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 25 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 1 Patient erhielt zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe erhielten 7 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit 3 in der Placebo-Gruppe auf.
Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich.
In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.
In der ADRIATIC-Studie trat bei 100 Patienten (38,2 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 80 (30,2 %) in der Placebo-Gruppe eine Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis auf, einschliesslich Grad 3 bei 8 Patienten (3,1 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,3 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei einem Patienten (0,4 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 0 Patienten in der Placebo-Gruppe.
Immunvermittelte Hepatitis
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 120 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 70 (1,5 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 1-644 Tage). 94 der 120 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 9 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 30 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 56 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 59 Patienten (2,3 %) auf, einschliesslich 31 Patienten (1,2 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,3 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 80 Tage (Bereich: 6-656 Tage). 53 der 59 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 24 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 49 Patienten ein.
Immunvermittelte Colitis oder Diarrhö
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 79 Patienten (1,7 %) auf, dies beinhaltete 15 Patienten (0,3 %) mit Grad 3, 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 72 Tage (Bereich 1–920 Tage). 55 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 5 erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab und Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 41 Patienten (1,6 %), einschliesslich 13 Patienten (0,5 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 159 Tage (Bereich: 2-657 Tage). 31 der 41 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Immunvermittelte Hypothyreose
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 384 Patienten (8,3 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 91 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 384 Patienten erhielten 379 eine Hormonersatztherapie, 7 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 25 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 237 Patienten (9,2 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 163 Tage (Bereich: 1-659 Tage). 236 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 50 Patienten ein.
Immunvermittelte Hyperthyreose
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 76 Patienten (1,6 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 71 der 76 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 62 Patienten ein. Bei 31 Patienten kam es nach der Hyperthyreose zu einer Hypothyreose.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 52 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 68 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 50 der 52 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 5 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 37 Patienten ein.
Immunvermittelte Thyreoiditis
Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 21 Patienten (0,5 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 18 der 21 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein. Bei fünf Patienten kam es nach der Thyreoiditis zu einer Hypothyreose.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 11 Patienten (0,4 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 100 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 11 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 24 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich: 20-547 Tage). Alle 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 23 Patienten (0,9 %) auf, einschliesslich 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 29-739 Tage). 22 der 23 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 23 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
Immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus
Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 9 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3 und 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 134 Tage (Bereich: 14-387 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 9 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 2 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei keinem Patienten ein.
Immunvermittelte Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,1 %) auf, darunter 5 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 44-225 Tage). Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 3 Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 10 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 243 Tage (Bereich: 53-420 Tage). 9 Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
Immunvermittelte Nephritis
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 19 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-444 Tage). Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 18 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
Immunvermitteltes Exanthem
Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 74 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich 4-600 Tage). Alle 74 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 37 der 74 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 46 Patienten ein.
Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 88 Patienten (3,4 %) auf, darunter 20 Patienten (0,8 %) mit Grad 3 und ein Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 90 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 87 der 88 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 37 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 74 Patienten ein.
Infusionsbedingte Reaktionen
Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 70 Patienten (1,5 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 86 Patienten (3,3 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,2 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
Immunogenität
Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate könnte irreführend sein.
Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 3511 Patienten im Durvalumab-Pan-Tumor-Pool, die hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 2,6 % (93/3511) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (19/3511) der Patienten nachgewiesen.
In der ADRIATIC-Studie erwiesen sich 7 der 206 Patienten (3,4 %), die mit Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADAs auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADAs. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 % (2/206) der Patienten nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
In der AEGEAN-Studie wurden von 375 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation, behandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 25 (6,7 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0 %) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.
Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Expositionsniveaus von Durvalumab assoziiert, die Reduktion wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Es gab keine Hinweise darauf, dass ADAs einen Einfluss auf die Sicherheit von Durvalumab haben. Die möglichen Auswirkungen von ADAs auf die Wirksamkeit von Durvalumab konnten nicht beurteilt werden, da es keine ausreichende Anzahl an therapiebedingten ADA-positiven Patienten gab.
In der TOPAZ-1-Studie wurden von 240 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, behandelt wurden und für das Auftreten von ADAs auswertbar waren, 2 (0,8 %) positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet. Die Anzahl von Patienten mit während der Behandlung auftretenden ADAs oder mit neutralisierenden Antikörpern (jeweils 2 Patienten) war zu gering, um zu beurteilen, ob ADAs die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
In der NIAGARA-Studie wurden von den 453 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation und anschliessend mit Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation behandelt wurden und für das Auftreten von ADA auswertbar waren, 8 (1,8 %) Patienten positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 6 (1,3 %) Patienten nachgewiesen. Das Auftreten von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit.
In der DUO-E-Studie wurden von den Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi (n=198) behandelt wurden und die im Hinblick auf das Vorliegen von ADA auswertbar waren, 2 (1,0 %) Patientinnen im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi positiv auf während der Behandlung auftretende ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 (0,5%) Patienten im Behandlungsarm nachgewiesen. Die Anzahl der Patientinnen mit während der Behandlung auftretenden ADA oder neutralisierenden Antikörpern war zu niedrig, um zu beurteilen, ob ADA die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
In der MATTERHORN-Studie wurden von den 441 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapie behandelt und anschliessend als adjuvante Imfinzi-Monotherapie weiterbehandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 40 (9,1 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Das Vorliegen von ADAs hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Imfinzi.
Pädiatrische Population
In der klinischen Studie D419EC00001, in der 50 pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) untersucht wurden, traten in allen Behandlungsphasen bei mehr als 20 % der Patienten die unerwünschte Ereignisse Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Bauchschmerzen und eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase auf. In dieser Studie wurden bei 20 von 50 Patienten (40 %) unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 gemeldet. In der pädiatrischen Population wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den bekannten Sicherheitsprofilen von Imfinzi bei Erwachsenen beobachtet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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