Präklinische Daten

Palonosetron
Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.
Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron
Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt und/oder postnatale Entwicklung schliessen.
Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmassen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.
Netupitant ist nicht mutagen.
Fosnetupitant
Die tägliche intravenöse Gabe von Fosnetupitant an Ratten (mit dem 3-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Pubisossifikation. Unter der täglichen Gabe von bis zu 13 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant bei trächtigen Ratten ist es nicht möglich, einen auf der AUC basierenden Vergleich zwischen der Exposition gegenüber Fosnetupitant bei Ratten und beim Menschen zu ziehen. Bei täglicher intravenöser Gabe von Fosnetupitant in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und höher (dem 9-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) an Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese wurde eine Zunahme der Resorptionen beobachtet. Unter 3 mg/kg/Tag (dem 5,4-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden bei Kaninchen keine Auswirkungen beobachtet. Die tägliche intravenöse Gabe von 39 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (das 3-fache der AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während der Organogenese bis zur und während der Laktation führte zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen bei der Geburt bis zur Reife und zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung (Loslösung der Ohrmuschel, Öffnen der Augen und Präputialseparation). Diese Auswirkungen standen in einem Zusammenhang mit maternaler Toxizität (reduzierte Gewichtszunahme und geringere Futteraufnahme). Bei den Nachkommen oder Muttertieren traten unter 13 mg/kg/Tag (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) keine Auswirkungen auf.
Kombination Fosnetupitant–Palonosetron
Intravenöse und intraarterielle Gabe an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt.
Paravenöse Gabe (eine in der Klinik nicht beabsichtigte Anwendungsart/Fehlanwendung) an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem und ein sehr leichtes Ödem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde über chronische Entzündung (leicht bis mässig), epidermale Hyperplasie (von geringfügig bis leicht) der Dermis berichtet.