Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Studien von bis zu 9-monatiger Dauer zur chronischen Toxizität wurden Erbrechen, Gewichtsabnahme und Diarrhö bei Hunden, epiphysäre Dysplasie bei jungen Hunden und offene Wachstumsfugen bei Ratten festgestellt. Als toxikologische Targetorgane/-gewebe wurden bei Hunden Niere, Immunsystem (inkl. Milz und Thymus), zentrales Nervensystem, Leber und Gastrointestinaltrakt (inkl. Pankreas) sowie respiratorisches System ermittelt. Bei Ratten wurden ausserdem toxikologische Effekte auf Zähne (dentale Dysplasie), Uterus und Ovar, Herz, Nebenniere und Haut beobachtet. Diese Befunde zeigten sich bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen, waren (mit Ausnahme der epiphysären Dysplasie und der Verminderung der Corpora lutea, siehe «Reproduktionstoxizität») innerhalb von 4 bis 13 Wochen nach Behandlungsabbruch weitgehend reversibel und auf die Hemmung des VEGF-Rezeptors bzw. des EGF-Rezeptors zurückzuführen.
In weiteren Studien wurden unter anderem ausgeprägte Effekte auf das kardiovaskuläre System (z.B. eine Inhibition des hERG-Kanals (human Ether-a-go-go-Related Gene) und eine Verlängerung des QTc-Intervalls beim Hund) festgestellt. Koadministration von Ondansetron führte zu einer stärkeren hERG-Hemmung in vitro und zu additiv verlängerten aber nicht verstärkten EKG-Effekten in vivo. Sowohl bei Ratten wie auch Hunden wurden ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck beobachtet. Ein In-vitro-Zytotoxizitätsassay ergab ausserdem Hinweise darauf, dass Vandetanib phototoxisches Potenzial besitzt. Die Substanz bindet an Melanin und erreicht ca. 5-fach höhere Spiegel im Gehirn als im Plasma. Die wiederholte Gabe von Vandetanib führte bei Ratten zu akuter Follikulitis und epidermalen Mikroabszessen, die sich nach Absetzen zurückbildeten. In einem Tiermodell zur Wundheilung zeigte sich bei Mäusen unter Vandetanib im Vergleich zu den Kontrolltieren eine reduzierte Reissfestigkeit der Haut. Dies deutet darauf hin, dass Vandetanib die Wundheilung zwar verzögert, aber nicht behindert. Der angemessene zeitliche Abstand, der zwischen dem Absetzen von Vandetanib und einem nachfolgenden elektiven operativen Eingriff zur Vermeidung möglicher Komplikationen bei der Wundheilung eingehalten werden sollte, wurde nicht bestimmt.
Genotoxizität
Vandetanib hat sowohl in vitro als auch in vivo kein mutagenes oder klastogenes Potenzial gezeigt. Vandetanib hat kein genotoxisches Potenzial gezeigt.
Kanzerogenität
Vandetanib wies in einer 6-monatigen Studie mit transgenen Mäusen kein karzinogenes Potenzial auf. In der Studie wurden unter Vandetanib eine erhöhte Inzidenz fibrovaskulärer (nicht-präneoplastischer) Proliferationen sowie, in verschiedenen Geweben, zelluläre Veränderungen (schaumige oder pigmentbeladene Makrophagen oder pigmentbeladene retikuloendotheliale Zellen) beobachtet, welche als toxikologisch wenig relevant (non-adverse) eingestuft wurden.
In einer 2-jährigen Studie an Ratten wurden keine neoplastischen Befunde unter Vandetanib bei Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag (entsprechend höchstens dem 0,6-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der höchsten empfohlenen täglichen Dosis von 300 mg) beobachtet. Bei ≥3 mg/kg/Tag wurden unter anderem eine reduzierte Inzidenz von tastbaren Massen (u.a. Brustdrüsen-Fibroadenome und Hypophysenadenome), in Zusammenhang mit erhöhter Mortalität (vor allem Weibchen) und Gewichtsverlust, sowie eine erhöhte Inzidenz von nicht-neoplastischen Befunden, wie z.B. chronisch-progressiven Nierenerkrankungen, Blutungen/Dilatation im Uterus, Veränderungen an den Zähnen und zellulären Veränderungen in verschiedenen Organen/Geweben festgestellt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur Fertilität von männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Kopulation oder die Fertilitätsrate beobachtet, wenn nicht behandelte Weibchen mit Männchen gepaart wurden, die mit Vandetanib behandelt wurden. In derselben Studie war jedoch ein leichter Rückgang der Anzahl lebender Embryonen sowie ein erhöhter Präimplantationsverlust festzustellen. In einer Studie zur weiblichen Fertilität zeigte sich ein Trend zu vermehrter Zyklusunregelmässigkeit, einer leichten Verminderung der Trächtigkeitsrate und einem Anstieg der Implantationsverluste. In einer Studie zur chronischen Toxizität wurde bei Ratten, die 1 Monat lang Vandetanib erhalten hatten, eine zahlenmässige Abnahme der Corpora lutea in den Ovarien festgestellt. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen lag für Effekte auf die Fertilität bei 20 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von 0,4 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]).
Bei Ratten drückte sich die embryofetale Toxizität in Fetalverlusten, verzögerter Fetalentwicklung, Herzgefässanomalien und vorzeitiger Ossifikation einiger Schädelknochen aus. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten unter maternotoxischen Dosen in der Trächtigkeit und/oder Laktation führte Vandetanib zu erhöhten pränatalen Verlusten und reduziertem postnatalem Wachstum. Der No-Observed-Adverse-Effect Level bei Männchen und Weibchen lag für die prä- und postnatale Entwicklung bei <1 mg/kg/Tag (resultierend in einem Sicherheitsabstand von weniger als 0,04 basierend auf der totalen systemischen Exposition [AUC]; dieser Wert basiert auf der Extrapolation von Daten in anderen Studien). Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurden sowohl Vandetanib als auch seine aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Vandetanib and Vandetanib-N-Oxid in der Milch ausgeschieden und waren im Plasma der Jungtiere nachweisbar.