Präklinische Daten

Mutagenität
Spinraza zeigt keine Anzeichen von Genotoxizität.
Kanzerogenität
In einer Karzinogenitätsstudie wurde Nusinersen männlichen und weiblichen Mäusen über einen Zeitraum von 2 Jahren alle zwei Wochen mittels subkutaner Injektion in Dosen von 0, 5, 15 oder 50 mg/kg verabreicht. Bei der Dosis von 50 mg/kg wurde eine Zunahme der Inzidenz von Gefässtumoren (Hämangiom und Hämangiosarkom kombiniert) beobachtet, die mit einer AUC0-24 assoziiert war, die dem 156-Fachen bzw. 284-Fachen der klinischen Serumexposition bei einer Erhaltungsdosis von 28 mg bzw. 12 mg Nusinersen (auf Basis der jährlichen Dosis) entsprach.
Bei Dosisstufen bis zu 15 mg/kg gab es keinen Hinweis auf eine onkogene Wirkung von Nusinersen. Diese Dosis war mit einer Serum-AUC0-24 assoziiert, die dem 30-Fachen bzw. 55-Fachen der klinischen Serumexposition bei einer Erhaltungsdosis von 28 mg bzw. 12 mg Nusinersen (auf Basis der jährlichen Dosis) entsprach.
Reproduktionstoxizität
Reproduktionstoxikologische Studien wurden an Mäusen und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung von Nusinersen durchgeführt. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere, auf die embryo-fötale Entwicklung oder die prä- / post-natale Entwicklung festgestellt. Geringe Mengen Nusinersen konnten bei Mäusen in der Milch nachgewiesen werden.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In Studien zur Toxizität nach Mehrfachdosierung (kombiniert über 6 Wochen und 13 Wochen, 14 Wochen und 53 Wochen) an juvenile Cynomolgusaffen führte die intrathekale (i. t.) Gabe von Nusinersen in den untersuchten Dosen nicht zu unerwünschten toxischen Wirkungen. Bei einigen Tieren traten akute, vorübergehende Defizite der unteren Spinalreflexe, eine eingeschränkte Nutzung der Gliedmassen und/oder unkoordinierte Bewegungen auf. Diese Auswirkungen wurden innerhalb weniger Stunden nach Dosisgabe festgestellt, waren innerhalb von 48 Stunden reversibel und wurden nicht als unerwünscht betrachtet. Dosisabhängige Vakuolisierungen von Nervenzellen im Hippocampus wurden bei höheren Dosierungen beobachtet.
Die 53-wöchige Studie zur Toxizität bei juvenilen Affen unterstützt die Sicherheit der Langzeitgabe von Nusinersen, da bei Dosierungen bis zum 14-Fachen und 6,2-Fachen der klinischen Nusinersen-Erhaltungsdosis von 12 mg bzw. 28 mg (drei Erhaltungsdosen pro Jahr) keine unerwünschten Toxizitäten beobachtet wurden. In Lern- und Gedächtnistests wurden keine signifikanten Effekte festgestellt.