Unerwünschte WirkungenKlinische Studien
Erfahrung mit der Verabreichung des 12 mg Dosierungsschemas
Die Sicherheit von Spinraza 12 mg basiert auf:
drei randomisierten, doppel-blinden, Sham-kontrollierten Studien
zwei Phase 3 Studien
bei Kleinkindern (Studie CS3B) mit SMA
bei Kindern (Studie CS4) mit SMA
einer Phase 2 Studie
in Kleinkindern und Kindern (Studie CS7) mit SMA
unverblindeten Phase 1/2 Studien
bei symptomatischen Kleinkindern (Studie CS3A) mit SMA
bei präsymptomatischen Säuglingen mit genetischer diagnostizierter SMA (Studie CS5)
bei Patienten der Altersgruppe 2 - 15 Jahre (bei der ersten Dosis) in einer integrierten Analyse von 4 unverblindeten Studien (Studien CS2, CS12, CS1 und CS10)
in einer Extensionsstudie
-Studie CS11: in Kleinkindern und Patienten mit späterem Krankheitsbeginn, einschliesslich Patienten, die die Studien CS3B, CS4 und CS12 beendet haben.
Teil B der Studie SM203 war eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit einer Kohorte von 33 Patienten (25 mit infantiler Krankheitsform und 8 mit späterem Krankheitsbeginn), die das 12 mg Dosierungsschema erhielten.
In Studie CS3B wurden 121 Patienten behandelt, davon erhielten 80 Patienten Spinraza 12 mg (mediane Exposition von 280 Tagen) und 41 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 187 Tagen).
In Studie CS4 wurden 126 Patienten behandelt, davon erhielten 84 Patienten Spinraza (mediane Exposition von 451 Tagen) und 42 Patienten die Sham-Kontrolle (mediane Exposition von 450 Tagen).
Insgesamt wurden 385 SMA-Patienten mit 12 mg Spinraza oder einer niedrigeren Dosis behandelt. Die Gesamtdauer der Studienteilnahme lag zwischen 1 Tag bis 10,8 Jahren (Median 6,5 Jahre).
Erfahrung mit der Verabreichung des 50/28 mg Dosierungsschemas
Die Sicherheit von Spinraza in einer Dosierung von 50/28 mg bei Kleinkindern, Kindern und Erwachsenen mit SMA wurde in 2 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien SM203 und SM302) untersucht, die zum Zeitpunkt der ersten Studiendosis zwischen 14 Tage und 65 Jahre alt waren. Studie SM302 ist eine unverblindete Verlängerungsstudie für Patienten, die Studie SM203 abgeschlossen haben.
Insgesamt wurden 128 Patienten mit SMA mit 50 mg oder 28 mg Spinraza behandelt. Die Gesamtdauer der Studienteilnahme lag zwischen 13 Tagen und 4,2 Jahren (median 740,5 Tage).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention definiert:
"sehr häufig" (≥1/10)
"häufig" (≥1/100, < 1/10)
"gelegentlich" (≥1/1'000, < 1/100)
"selten" (≥1/10'000, < 1/1'000)
"sehr selten" (< 1/10'000)
Klinische Studie der infantilen Form der SMA
In der Sham-kontrollierten Studie CS3B waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe auftraten, untere Atemwegsinfekte, obere Atemwegsinfekte und Verstopfung. Die schwere Nebenwirkung Atelektase war bei Spinraza-behandelten Patienten häufiger (18 %) als in der Kontroll-Gruppe (10 %). Da die Patienten in der Studie Kleinkinder waren, konnten Nebenwirkungen, die verbal gemeldet werden, in dieser Studie nicht bestimmt werden.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS3B (Sham-kontrollierte Studie in Kleinkindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Spinraza 12 mg1 N = Sham-Kontrolle N =
en 80 [%] 41 [%]
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig: Untere Atemwegsinfek 51 37
tionen2
Obere Atemwegsinfektionen 30 22
Nasopharyngitis 19 10
Atemwegsinfektion 11 5
Häufig: Harnwegsinfektion 9 0
Kongestion der oberen Atemwege 8 2
Ohrentzündungen 6 2
Influenza 6 0
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Atelektase 18 10
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Sehr häufig: Verstopfung 35 22
Zahnen 18 7
Häufig: Flatulenz 5 2
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
gen
Häufig: Gewichtsabnahme 5 2
1 Vier Aufsättigungsdosen gefolgt von 12 mg (5 ml) alle 4 Monate
2 Einschliesslich Bronchiolitis, Bronchitis, viraler Bronchitis, untere Atemwegsinfektionen, virale untere Atemwegsinfektionen, Lungeninfektion, Pneumonie, adenovirale Pneumonie, grippale Pneumonie, virale paragrippale Pneumonie, Pneumonie (Moraxella), Pneumokokkale Pneumonie, Pseudomonale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie, virale syncytiale Atemwegs-Bronchiolitis und virale syncytiale Atemwegs-Bronchitis.
Fälle von Hautausschlag wurden von Spinraza-behandelten Patienten in der Studie CS3B gemeldet. Ein Patient entwickelte 8 Monate nach Beginn der Spinraza Therapie schmerzlose rote Hautläsionen am Vorderarm, Bein und Fuss während einer Zeitspanne von 8 Wochen. Die Läsionen eiterten und verkrusteten innert 4 Wochen und verheilten über mehrere Monate. Ein zweiter Patient entwickelte 10 Monate nach Beginn der Spinraza-Therapie rote Hautläsionen an der Backe und der Hand, welche über 3 Monate abheilten. Beide Patienten erhielten kontinuierlich Spinraza und die Hautauschläge heilten spontan ab.
Klinische Studie der SMA bei späterem Krankheitsbeginn
In der Sham-kontrollierten Studie CS4 waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20 % der mit Spinraza behandelten Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger als in der Kontroll-Gruppe waren Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen und Rückenschmerzen.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die in der Studie CS4 (Sham-kontrollierte Studie in Kindern mit symptomatischer SMA) bei mindestens 5 % der Spinraza Patienten auftraten und mindestens 5 % häufiger waren oder mindestens zweimal häufiger auftraten als bei Patienten in der Kontrollgruppe
Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Spinraza 12 mg N = Sham-Kontrolle N =
en 84 [%] 42 [%]
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber 43 36
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen* 29 7
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Sehr häufig: Erbrechen* 29 12
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Häufig: Epistaxis 7 0
Kongestion der Atemwege 5 2
Saisonale Allergie 5 2
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen* 25 0
Häufig: Sturz 5 0
*Unerwünschte Ereignisse, die vermutlich mit der Applikation via Lumbalpunktion in Verbindung stehen. Diese Ereignisse können als Manifestationen der Post-Lumbalpunktions-Symptome betrachtet werden.
In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen zusammengefasst, die in Studie SM203 Teil B im Kollektiv mit der infantilen Form der Krankheit bei den mit Spinraza 50/28 mg behandelten Patienten mit mindestens 5 % höherer Häufigkeit als bei einer historischen passenden Sham-Kontrolle* und bei > 10 % der Patienten auftraten. Alle diese Arzneimittelwirkungen waren schwerwiegend.
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Studie SM203 Teil B (infantile Form) bei den mit Spinraza behandelten Patienten mit mindestens 5 % höherer Häufigkeit als bei einer historischen passenden Sham-Kontrolle* und bei > 10 % der Patienten auftraten
MedDRA-Systemorgankl Bevorzugter MedDRA-B Spinraza n = 50 Sham-Kontrolle n = Spinraza Häufigkeits
asse egriff 20 kategorie
Infektionen und Aspirationspneumonie 7 (14 %) 1 (5 %) Sehr häufig
parasitäre Erkrankun
gen
* Mithilfe eines vorab festgelegten Matching-Algorithmus wurden 20 Sham-Gruppen-Patienten aus Studie CS3B identifiziert, die auf Grundlage des CHOP-INTEND-Scores und der Krankheitsdauer zur Baseline mit der mit 50/28 mg behandelten Gruppe in Studie SM203 übereinstimmten.
Anwendung bei Erwachsenen nach Markteinführung
Es sind keine neuen Sicherheitsaspekte bei der erwachsenen Patientenpopulation bekannt.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Ereignisse im Zusammenhang mit der Lumbalpunktion
Unerwünschte Wirkungen, die auf die Verabreichung per Lumbalpunktion zurückzuführen sind, wie Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Erbrechen und Post-Lumbalpunktions-Syndrom, wurden beobachtet. Die Inzidenz und der Schweregrad dieser Ereignisse stimmten mit den erwarteten Ereignissen bei einer Anwendung via Lumbalpunktion überein. Keine schwerwiegenden Komplikationen der Lumbalpunktion, wie schwerwiegende Infekte, wurden in klinischen Studien beobachtet.
Einige Nebenwirkungen, die häufig in Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion auftreten (z.B. Kopfschmerz und Rückenschmerzen), konnten bei dem mit Spinraza behandelten Säuglings-Kollektiv aufgrund der in dieser Altersgruppe begrenzten Möglichkeiten der Kommunikation nicht bewertet werden.
Effekt auf das Wachstum
Die Verabreichung von Spinraza an Kleinkinder könnte eine Reduktion des Wachstums verursachen, wie in einer Sham-kontrollierten Studie bei Messungen der Körpergrösse beobachtet wurde.
Immunogenität
Die immunogene Reaktion auf Spinraza 12 mg oder weniger wurde bei 367 Patienten mit Plasma-Proben nach Behandlungsstart für Anti Drug Antikörper (ADA) bewertet. Insgesamt entwickelten 38 mit Spinraza behandelte Patienten (10,4%) behandlungsbedingte ADA, von denen 16 (4,4%) vorübergehend und 22 (6,0%) dauerhaft waren.
Die immunogene Reaktion auf Spinraza 50/28 mg wurde bei 117 Patienten mit Plasma-Proben nach Behandlungsstart für ADAs bewertet. Elf (11) mit Spinraza behandelte Patienten (9,4 %) entwickelten behandlungsbedingte ADAs, von denen 5 (4,3 %) vorübergehend und 6 (5,1 %) dauerhaft waren.
Das Vorhandensein von ADAs schien die Plasma-Clearance von Spinraza zu verringern. Es wurden keine erkennbaren Auswirkungen von ADAs auf den Plasma-NF-L-Spiegel oder Indikatoren der klinischen Funktion beobachtet. Es wurden keine erkennbaren Auswirkungen von ADAs auf die Sicherheit (Auftreten von UEs, einschliesslich Überempfindlichkeit, anaphylaktischer Reaktion und Angioödem) beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Spinraza 12 mg wurden in der Postmarketingphase beobachtet. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen aseptische Meningitis, schwerwiegende Infektionen im Zusammenhang mit einer Lumbalpunktion, wie Meningitis, sowie Arachnoiditis. Eine wiederholte Lumbalpunktion ist ein Risikofaktor für Arachnoiditis und ist ein Störfaktor.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie Hydrozephalus wurden ebenfalls im Rahmen der Postmarketingphase beobachtet.
Zu den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen Fieber und Überempfindlichkeit.
Diese Nebenwirkungen werden freiwillig in einer Population unbekannter Grösse gemeldet, wodurch eine zuverlässige Abschätzung der Häufigkeit nicht immer möglich ist.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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