Pharmakokinetik

Bei der Gabe von Fluticasonfuroat (FF), Umeclidinium (UMEC) und Vilanterol (VI) in Kombination als Inhalation über einen einzigen Inhalator bei gesunden Probanden war die Pharmakinetik jeder einzelnen Komponente mit derjenigen vergleichbar, die beobachtet wurde, wenn jeder Wirkstoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilanterol-Kombination, Umeclidinium/Vilanterol-Kombination oder jede Komponente als Monotherapie verabreicht wurde.
Populations-PK-Analysen für FF/UMEC/VI wurden aus kombinierten PK Daten von 821 COPD-Patienten aus 3 Phase III Studien durchgeführt. Die systemischen Wirkstoffspiegel (Steady-state Cmax und AUC) von FF, UMEC und VI nach Verabreichung von FF/UMEC/VI in einem Inhalator (Dreierkombination) lagen in einem ähnlichen Bereich, der für die Verabreichung von FF/VI plus UMEC in zwei Inhalatoren, für die Verabreichung der Zweierkombinationen (FF/VI und UMEC/VI) sowie für die Verabreichung in getrennten Inhalatoren (FF, UMEC und VI) beobachtet wurde.
Eine populationskinetische Analyse zeigte bei Gabe von FF/VI im Vergleich zur Gabe von FF/UMEC/VI eine höhere scheinbare Clearance (CL/F) für FF (1.42, 95% CI 1.38, 1.45); dies ist in der Regel klinisch aber kaum relevant.
Absorption
Fluticasonfuroat
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Fluticasonfuroat-Cmax nach 15 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfuroat bei inhalativer Verabreichung als Fluticasonfuroat/Vilanterol lag im Mittel bei 15,2%, primär aufgrund der Resorption des in die Lunge gelangten Anteils der verabreichten Dosis, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,6-facher Akkumulation erreicht.
Umeclidinium
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Umeclidinium-Cmax nach 5 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Umeclidinium lag im Durchschnitt bei 13%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Umeclidinium wurde innerhalb von 7-10 Tagen ein Steady-state mit bis zu 2-facher Akkumulation erreicht.
Vilanterol
Nach der Verabreichung von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol mittels Inhalation an gesunde Probanden trat die Vilanterol-Cmax nach 7 Minuten auf. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhaliertem Vilanterol lag im Durchschnitt bei 27%, mit einer vernachlässigbaren Beteiligung der oralen Resorption. Nach wiederholter Gabe von inhaliertem Fluticasonfuroat/Vilanterol wurde innerhalb von 6 Tagen ein Steady-state mit bis zu 1,5-facher Akkumulation erreicht.
Distribution
Fluticasonfuroat
Nach intravenöser Verabreichung von Fluticasonfuroat an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 661 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma bei >99,6%.
Umeclidinium
Nach intravenöser Verabreichung von Umeclidinium an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 86 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 89%.
Vilanterol
Nach intravenöser Verabreichung von Vilanterol an gesunde Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 165 Litern. In vitro lag die Plasmaproteinbindung in Humanplasma im Durchschnitt bei 94%.
Metabolismus
Fluticasonfuroat
In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticasonfuroat im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-Glycoprotein- (P-gp-) Transporter ist. Fluticasonfuroat wird primär durch Hydrolyse der S-Fluormethylcarbothioat-Gruppe zu Metaboliten metabolisiert, die eine signifikant verminderte kortikosteroide Aktivität haben. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Umeclidinium
In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium im Wesentlichen von CYP2D6 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von einer Konjugation (Glukuronidierung, etc.), was zu einer Reihe von Metaboliten führt, die entweder eine verminderte pharmakologische Aktivität besitzen oder für die die pharmakologische Aktivität nicht untersucht wurde. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Vilanterol
In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat für den P-gp-Transporter ist. Die primären Stoffwechselwege sind O-Dealkylierung zu einer Reihe von Metaboliten mit signifikant verminderter Beta1- und Beta2-agonistischer Aktivität. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Gabe von Vilanterol in einer Humanstudie mit radioaktiv markierter Substanz deuteten auf einen hohen Firstpass-Stoffwechsel hin. Die systemische Exposition gegenüber den Metaboliten ist gering.
Elimination
Fluticasonfuroat
Die scheinbare Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fluticasonfuroat nach Inhalation betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Gabe lag die Eliminationshalbwertzeit bei 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance lag nach intravenöser Gabe bei 65,4 Litern/Stunde. Die Harnausscheidung machte ca. 2% der intravenösen Gabe aus. Nach oraler Gabe wurde Fluticasonfuroat vom Menschen hauptsächlich durch Metabolisierung ausgeschieden, wobei die Metaboliten fast ausschliesslich in den Fäzes ausgeschieden wurden, <1% der radioaktiv markierten Dosis wurde im Urin wiedergefunden.
Umeclidinium
Die Plasma-Halbwertzeit von Umeclidinium nach inhalativer Verabreichung über 10 Tage lag im Mittel bei 19 Stunden, wobei im Steady-state 3 bis 4% des Wirkstoffes unverändert im Urin ausgeschieden wurden. Die Plasmaclearance betrug nach intravenöser Gabe 151 Liter/Stunde. Nach intravenöser Gabe wurden ca. 58% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis in den Fäzes und ca. 22% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung des vom Wirkstoff stammenden Materials in den Fäzes nach intravenöser Verabreichung deutet auf eine Ausscheidung in die Galle hin. Nach oraler Gabe wurden 92% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis primär in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der oral verabreichten Dosis (1% der wiedergefundenen Radioaktivität) wurden im Urin ausgeschieden, was auf eine unbedeutende Resorption nach oraler Gabe hindeutet.
Vilanterol
Die Vilanterol-Plasmaeliminationshalbwertzeit nach inhalierter Verabreichung über 10 Tage lag im Durchschnitt bei 11 Sunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol lag nach intravenöser Gabe bei 108 Litern/Stunde. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Vilanterol wurden 70% der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30% in den Fäzes ausgeschieden. Die Elimination von Vilanterol erfolgte primär mittels Exkretion von Metaboliten im Urin und in den Fäzes.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
An gesunden Probanden wurde eine Studie mit wiederholter Gabe der Kombination von Fluticasonfuroat/Vilanterol (200/25 µg) und Ketoconazol (400 mg), einem starken CYP3A4- und P-gp-Hemmer, durchgeführt. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Fluticasonfuroat-AUC(0-24) und -Cmax um 36% bzw. 33%. Die erhöhte Fluticasonfuroat-Exposition ging mit einer Reduktion des gewichteten mittleren Serumcortisolspiegels von 0-24 Stunden um 27% einher. Die gleichzeitige Gabe erhöhte die mittlere Vilanterol-AUC(0-24) und -Cmax um 65% bzw. 22%. Die erhöhte Vilanterol-Exposition war nicht mit einem Anstieg von für Beta-2-adrenerge Agonisten typische systemische Wirkungen auf die Herzfrequenz oder den Kaliumspiegel im Blut verbunden.
Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol sind Substrate von P-gp. Eine Interaktionsstudie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden, die Umeclidinium/Vilanterol oder Umeclidinium sowie den P-gp- und mittelstarken CYP3A4-Hemmer Verapamil (240 mg) erhielten, zeigte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Vilanterol oder Umeclidinium.
Die Wirkung eines schlechten CYP2D6-Metabolisierer-Genotyps auf die Steady-state-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde an gesunden Probanden (normale CYP2D6-Metabolisierer und schlechte CYP2D6-Metabolisierer) untersucht. Es wurde kein klinisch bedeutender Unterschied bei der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium (500 µg, was dem 8-fachen der therapeutischen Dosis entspricht) nach wiederholter inhalativer Verabreichung an normale und schlechte CYP2D6-Metabolisierer beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse (n = 821) wurde der Einfluss demographischer Kovariablen (Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, Alter, Geschlecht, Gewicht) auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol untersucht. Nieren- und Leberfunktionseinschränkungen wurden in separaten Studien untersucht.
Ältere Patienten
Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, die eine Dosisanpassung aufgrund des Alters erfordern würden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
Aus einer Studie zur klinischen Pharmakologie von FF/VI geht hervor, dass eine hochgradige Nierenfunktionsbeeinträchtigung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) gegenüber Nierengesunden nicht zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber FF oder VI führt oder zu ausgeprägteren, durch Kortikosteroide oder Beta-2-adrenerge Agonisten hervorgerufenen systemischen Wirkungen.
Eine Studie an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die Umeclidinium/Vilanterol erhielten, ergab keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
Die Auswirkungen der Hämodialyse wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol wurde nicht an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geprüft. Es wurden allerdings Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidinium/Vilanterol durchgeführt.
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über 7 Tage kam es bei Personen mit beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) gegenüber Lebergesunden zu einem Anstieg der systemischen FF-Exposition (bis zum Dreifachen, bezogen auf die AUC(0-24)). Der Anstieg der systemischen FF-Exposition unter FF/VI 200/25 µg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium B) ging einher mit einer Reduktion der Cortisol-Serumkonzentrationen um durchschnittlich 34% im Vergleich zu lebergesunden Personen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh C), welche die niedrige Dosis von FF/VI 100/12.5 µg erhielten, zeigte sich keine Reduktion des Serum-Cortisolspiegels (10% Anstieg der Serum-Cortisolkonzentration).
Nach wiederholter Gabe von FF/VI über einen Zeitraum von 7 Tagen wurde bei Personen mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Stadium A, B oder C) kein signifikanter Anstieg der systemischen Exposition gegenüber VI (Cmax und AUC) beobachtet.
Im Vergleich zu Lebergesunden waren hinsichtlich der β-adrenergen systemischen Wirkungen (Herzfrequenz oder Serum-Kalium-Konzentrationen) keine klinisch relevanten Wirkungen bei Patienten mit leichter bis mässiger (VI 25 µg) oder schwerer Leberfunktionsbeeinträchtigung (VI 12,5 µg) feststellbar.
Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ergaben sich keine Hinweise auf eine Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Umeclidinium oder Vilanterol (Cmax und AUC). Es wurden In-vitro-Proteinbindungsstudien mit Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden durchgeführt, in denen es keine klinisch signifikanten Hinweise auf eine veränderte Proteinbindung gab.
Umeclidinium wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung geprüft.
Geschlecht, Körpergewicht und BMI
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund von Geschlecht, Gewicht oder Body Mass Index beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
Ethnizität
Bei ostasiatischen Patienten mit COPD (japanischer und ostasiatischer Herkunft) (n=113), die FF/UMEC/VI erhielten, lagen die Schätzungen der Fluticasonfuroat-AUCss im Durchschnitt 30% höher als bei kaukasischen Probanden. Es gab allerdings keine Hinweise darauf, dass diese höhere systemische Exposition klinisch relevante Auswirkungen auf die Cortisol-Serum-Konzentration und die Cortisol-Ausscheidung im 24-Stunden-Urin hat. Bei COPD-Patienten war kein Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Umeclidinium oder Vilanterol feststellbar.
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol aufgrund der Ethnizität beobachtet, die eine Dosisanpassung erfordern würden.
Sonstige besondere Patientengruppen
Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie an schlechten CYP2D6-Metabolisierern keinen Hinweis auf eine klinisch signifikante Wirkung des genetischen CYP2D6-Polymorphismus auf die systemische Exposition gegenüber Umeclidinium.