Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06BX13
Wirkungsmechanismus
Idebenon, ein kurzkettiges Benzochinon, ist ein Antioxidans, von dem angenommen wird, dass es Elektronen direkt an den Komplex III der mitochondrialen Elektronentransportkette (Atmungskette) übertragen und somit Komplex I umgehen und die Gewinnung von zellulärer Energie (ATP) unter experimentellen Bedingungen eines Komplex-I-Defekts wiederherstellen kann. In ähnlicher Weise kann Idebenon bei Patienten mit LHON Elektronen direkt auf den Komplex III der Elektronentransportkette übertragen und somit Komplex I , der von allen drei primären LHON verursachenden mtDNA-Mutationen betroffen ist, umgehen und die ATP-Gewinnung in den Zellen wiederherstellen.
Pharmakodynamik
Gemäss dieser biochemischen Wirkungsweise kann Idebenon die retinalen Ganglienzellen (RGCs) reaktivieren, die bei Patienten mit LHON lebensfähig, aber inaktiv sind. Abhängig von der seit Einsetzen der Symptome verstrichenen Zeit und dem Anteil der bereits betroffenen RGCs kann Idebenon zur Wiederherstellung der Sehkraft bei Patienten mit Verlust der Sehfähigkeit beitragen.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Idebenon bei der Behandlung von LHON wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (RHODOS) untersucht. Die langfristige Wirksamkeit wurde in einer offenen Post-Approval-Studie (LEROS) untersucht.
Im Rahmen der RHODOS-Studie wuden insgesamt 85 LHON-Patienten im Alter von 14-66 Jahren mit einer beliebigen der drei primären mtDNA-Mutationen (G11778A, G3460A oder T14484C) und einer Krankheitsdauer von maximal fünf Jahren aufgenommen. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 24 Wochen (sechs Monaten) entweder 900 mg Raxone pro Tag oder Placebo. Raxone wurde in drei Dosen zu je 300 mg täglich zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht.
Der primäre Endpunkt „beste Verbesserung der Sehschärfe („Visual Acuity“, VA)“ war definiert als das Ergebnis des Auges mit der deutlichsten Verbesserung der Sehschärfe vom Studienbeginn bis zu Woche 24, bestimmt anhand von ETDRS-Tafeln. Der wichtigste sekundäre Endpunkt «Veränderung der besten Sehschärfe» wurde gemessen an der Veränderung der besten Sehschärfe entweder im linken oder im rechten Auge zwischen Studienbeginn und Woche 24 (Tabelle 1).
Tableau 1: RHODOS: Beste VA-Erholung und Veränderung der besten VA zwischen Einschluss und Woche 24

In einer im Anschluss an RHODOS durchgeführten Beobachtungsstudie mit einmaliger Studienvisite konnte anhand von Untersuchungen bei 58 Patienten, die im Durchschnitt 131 Wochen nach Absetzen der Behandlung durchgeführt wurden, gezeigt werden, dass die Wirkung von Raxone möglicherweise aufrechterhalten werden kann.
Im Rahmen der LEROS-Studie wurden insgesamt 199 Patienten mit LHON in diese offene Studie aufgenommen. Mehr als die Hälfte (112 [56,6 %]) wiesen die Mutation G11778A auf, während 34 (17,2 %) die Mutation T14484C und 35 (17,7 %) die Mutation G3460A aufwiesen. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 34,2 Jahre. Die Patienten erhielten 900 mg/Tag Raxone über einen Zeitraum von 24 Monaten. Raxone wurde in drei Dosen zu 300 mg pro Tag verabreicht, jeweils zu den Mahlzeiten. Eine externe LHON-Kontrollkohorte auf der Grundlage der Verlaufskontrolle (Natural History (NH)) wurde aus den retrospektiven Daten von zwei LHON-Fallstudienerhebungen erstellt.
Die ITT-Population von LEROS wurde zur Bewertung der Wirksamkeitskriterien herangezogen, für die kein Vergleich mit der NH-Kohorte vorgenommen wurde. Wenn direkte Vergleiche angestellt wurden, wurde die modifizierte ITT-Population (mITT; n=181) verwendet, die nur Patienten mit einer der drei «gemeinsamen» pathogenen Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) einschloss. Durch Anwendung der Ein- und Ausschlusskriterien der mITT-Studie auf die NH-Kohorte kamen 372 Patienten für den Vergleich in Frage. Ein von der Europäischen Arzneimittelbehörde (European Medicines Agency (EMA)) genehmigter Vergleichsalgorithmus stellte sicher, dass die Zeit zwischen dem Beginn der Symptome und der Basisbeurteilung zwischen dem endgültigen NH-Kontrolldatensatz und dem Datensatz der mITT-Studie an jedem Analysepunkt vergleichbar war.
Der primäre Endpunkt der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem klinisch relevanten Nutzen (Clinically Relevant Benefit (CRB)) (d.h. eine klinisch signifikante Erholung (Clinically Relevant Recovery (CRR)) der VA vom Basiswert oder eine klinisch signifikante Stabilisierung (Clinically Relevant Stabilisation (CRS)) im 12. Monat bei Patienten, die die Behandlung mit Raxone ≤1 Jahr nach Beginn der Symptome begonnen hatten, im Vergleich zu den Augen der Patienten einer externen Kontrollgruppe, die auf dem natürlichen Verlauf (NH) basiert.
Ein CRB wurde bei 42,3 % der Augen der LEROS-Patienten beobachtet, verglichen mit 20,7 % der Augen der NH-Patienten. Der geschätzte Unterschied zwischen Behandlung und Kontrolle war statistisch signifikant (p-Wert 0,0020) zugunsten von Raxone mit einem Odds Ratio (OR) von 2,286 (95% Konfidenzgrenzen 1,352, 3,884).
Einer der sekundären Endpunkte der LEROS-Studie war der Anteil der Augen mit einem CRB bei Patienten, die mehr als ein Jahr nach Auftreten der Symptome mit Raxone behandelt wurden, mit einer CRR der VA über der Basislinie oder einer CRS, bei der eine Basis-VA über 1,0 logMAR in Monat 12 erhalten blieb, im Vergleich zu einer externen NH-Kontrollgruppe. CRB wurde bei 50,3 % der Augen der LEROS-Patienten und 38,6 % der Augen der NH-Patienten beobachtet. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch signifikant zugunsten von Raxone mit einem p-Wert von 0,0087 und einem OR [95%-KI] von 1,925 [1,179, 3,173].
In der Langzeitsicherheitsstudie PAROS erhielten insgesamt 224 LHON-Patienten mit einem medianen Ausgangsalter von 32,2 Jahren eine Behandlung mit Raxone und wurden in die Sicherheitspopulation aufgenommen. Mehr als die Hälfte der Patienten (52,2%) wiesen die G11778A-Mutation auf. 17,9% die T14484C-Mutation, 14,3% die G3460A-Mutation und 12,1% andere Mutationen.
Pädiatrie
In der RHODOS-Studie und dem Erweiterten Zugangsprogramm (EAP) zu LHON erhielten insgesamt 3 Patienten im Alter von 9 bis 11 Jahren und 27 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren Idebenon in einer Dosis von 900 mg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 33 Monaten.
In die PAROS-Studie wurden neun Patienten unter 14 Jahren eingeschlossen, die Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag erhielten.
Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten mit LHON gewonnen werden.