Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Idebenon bei Patienten über 12 Jahren sind: Kopfschmerzen (12%), Rhinopharyngitis (11%), leichte bis mittelschwere Diarrhöe (die normalerweise nicht zum Abbruch der Behandlung führt) (8%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (7%) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (5%).
Im Folgenden werden Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) und/oder im Rahmen der Post-Marketing-Prüfung (PMS) bei LHON-Patienten ab 12 Jahren auftraten. Insgesamt wurden 476 Probanden im Rahmen der klinischen Studien mit Idebenon gegen LHON behandelt, darunter 411 Erwachsene und 65 Personen im Alter von 12 bis 18 Jahren.
Die Häufigkeitsgruppen sind nach folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10 000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt, Leukozytenzahl erhöht.
Gelegentlich: Anämie, makrozytäre Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytenzahl erniedrigt.
Erkrankungen des Herzens
Gelegentlich: Erkrankung der Koronararterie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Ohrschmerzen.
Gelegentlich: Vertigo.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Rhinopharyngitis.
Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Grippe.
Gelegentlich: Ohreninfektion.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehverschlechterung, Augenschmerzen.
Gelegentlich: Photopsie, Photophobie, okuläre Hyperämie, Bindehauthyperämie, Glaukom, Katarakt, trockenes Auge, Konjunktivitis
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Gelegentlich: Hitzewallung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Folatmangel, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel, Cholesterin im Blut erhöht, Triglyzeride im Blut erhöht.
Gelegentlich: Harnsäure im Blut erhöht.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Häufig: Schwindelgefühl.
Gelegentlich: Epilepsie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums
Häufig: Husten, verstopfte Nase, oropharyngeale Schmerzen.
Gelegentlich: Epistaxis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Erbrechen, Übelkeit, Zahnschmerzen.
Gelegentlich: Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
Gelegentlich: Cholelithiasis, hepatozelluläre Insuffizienz, Lebersteatose, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Bilirubin im Blut erhöht.
Häufigkeit nicht bekannt: Hepatische Zytolyse*.
Ermittlungen
Häufigkeit nicht bekannt: Laktatdehydrogenase im Blut erhöht*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag.
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom oder DRESS (Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Erkrankungen des Muskel- und Skelettsystems und des Bindegewebes
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Sjögren Syndrom, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Myalgie.
Erkrankungen der Niere und der Harnwege
Häufig: Chromaturie, erhöhter Blutkreatininwert.
Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort
Häufig: Unwohlsein, Ermüdung, grippeähnliche Erkrankung, Fieber.
Gelegentlich: Schüttelfrost, Schmerzen.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, Depression, Angst, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Selbstmordversuch, Panikattacke, Halluzination.
Häufigkeit nicht bekannt: Suizid*.
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Tumore (inkl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Anogenitalwarzen, chronische myeloische Leukämie, leukämische Retinopathie, Prostatakrebs Stadium IV, Papillom der Haut, Karzinom der Tonsillen.
Häufigkeit nicht bekannt: Zystisches Adenokarzinom *, Bösartige Neubildung unbekannter Primaerlokalisation *, Lungenmetastasen*.
*Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing-(PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.
Insgesamt ist das Sicherheitsprofil von Raxone bei Patienten mit LHON, wenn die Behandlung unter den Bedingungen der klinischen Routineversorgung, die in der Langzeitsicherheitsstudie PAROS beobachtet wurden, angewendet wird, ähnlich wie in einer früheren offenen Studie (der LEROS-Studie) und es wurden keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt.
Friedreich Ataxie
Raxone wurde auch in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, pivotalen klinischen Studien (IONIA, MICONOS, NICOSIA) bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) geprüft, einer in der Schweiz nicht zugelassenen Indikation.Nachfolgend werden unerwünschte Wirkungen in Programmen zur Unterstützung von Patienten aufgeführt.
In der IONIA-Studie wurden insgesamt 70 Probanden im Alter von ≥8 und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 22 Probanden 450/900 mg/Tag Idebenon, 24 Probanden 1350/2250 mg Idebenon und 24 Probanden ein Placebo erhielten. Die durchschnittliche Exposition war in den drei Gruppen ähnlich und reichte von 168,8 Tagen bis 169,9 Tagen. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren: Oberbauchschmerzen (sechs Probanden; 13 %), Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen (jeweils fünf Probanden; 10,8 %), Diarrhö (vier Probanden; 8,7 %), (drei Probanden; 6,5 %) und Bauchschmerzen, Schwindelgefühl und Pollakisurie (jeweils zwei Probanden; 4,34 %). Insgesamt wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen häufiger unter 1350/2250 mg/Tag Idebenon (58,3 % der Probanden) als unter 450/900 mg/Tag Idebenon (27,3 %) oder Placebo (45,8 %) berichtet, was keinen direkten Zusammenhang mit der verabreichten Dosis erkennen lässt.
In der NICOSIA-Studie wurden 48 Probanden im Alter von ≥9 Jahren und <18 Jahren bei Studienbeginn rekrutiert und 1:1:1:1 in eine von 4 Behandlungsgruppen randomisiert: niedrige Idebenon-Dosis (60 mg × 1 TID), 12 Probanden; mittlere Idebenon-Dosis (150 mg × 1 TID), 13 Probanden; hohe Idebenon-Dosis (150 mg × 3 TID), 12 Probanden; und Placebo, 11 Probanden. Die Behandlungsdauer betrug 171 bis 192 Tage in der Gruppe, die die Idebenon-Kombination erhielt. Die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung in der mit Idebenon-Kombination behandelten Gruppe waren Kopfschmerzen, die von insgesamt 10 Probanden (27 %) empfunden wurden. Die anderen am häufigsten beobachteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen in der mit Idebenon-Kombinationspräparat behandelten Gruppe waren Diarrhö, Übelkeit (jeweils 6 Probanden, 16,2 %) und Dyspepsie (jeweils 4 Probanden, 10,8 %).
In der MICONOS-Studie wurden insgesamt 232 Probanden im Alter von 8 Jahren oder älter im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, wobei 57 Probanden auf 180/360 mg/Tag Idebenon (niedrige Dosis) randomisiert wurden, 57 Probanden auf 450/900 mg/Tag Idebenon (mittlere Dosis) randomisiert wurden, 59 Probanden auf 1350/2250 mg Idebenon (hohe Dosis) randomisiert wurden und 59 Probanden in die Placebogruppe randomisiert wurden. Die mittlere Gesamtexposition (SD) für alle Probanden betrug 354,7 (54,9) Tage. Die am häufigsten gemeldeten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit in allen Idebenon-Behandlungsgruppen) Kopfschmerzen (25 Probanden, 14,5 %), Diarrhö (22 Probanden, 12,7 %), Übelkeit (19 Probanden, 11,0 %), Erbrechen (11 Probanden, 6,4 %), Nasopharyngitis (9 Probanden, 5,2 %) und Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen und Husten (jeweils 8 Probanden, 4,6 %).
Insgesamt wurden 256 Patienten im Alter von 8 Jahren oder älter mit einer bestätigten AF-Diagnose Idebenon-Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, ausgesetzt.
Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit dem in der LHON-Population beobachteten überein.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Anämie mikrozytär, Lymphadenopathie, Hämoglobin im Blut erniedrigt, weisse Blutzellen erniedrigt.
Herzerkrankungen
Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie.
Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der unteren Atemwege, Grippe.
Häufig: Pharyngitis, Tonsillitis, Infektionen der oberen Atemwege, Pneumonie, Virusinfektion, virale Gastroenteritis.
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Häufig: Appetit vermindert, Muskelspasmen.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdüse
Häufig: Dysmenorrhoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen Oberbauch.
Häufig: Gastritis, Oesophagitis, Flatulenz.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Bilirubin im Blut erhöht.
Häufigkeit nicht bekannt: Hepatitis fulminant verlaufend*, hepatische Zytolyse*, (okulaerer) Ikterus*, Cholestase*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Dermatitis allergisch.
Gelegentlich: Angioödem.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen.
Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung.
Häufig: Brustkorbschmerzen, Asthenie, Schmerzen, Oedem.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Synkope.
Gutartige, bösartige, nicht spezifizierte Neubildungen
Gelegentlich: Fibroadenom der Brustdrüse, Schilddrüsenkrebs, Neubildung der Schilddrüse, Uterusleiomyom.
* Diese Nebenwirkungen wurden im Rahmen verschiedener «Patientenunterstützungsprogramme» berichtet.
Pädiatrische Population
Die Verträglichkeit von Raxone in einer Dosis von 900 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, wurde in drei klinischen Studien (RHODOS, LEROS und PAROS) an 65 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit NOHL untersucht oder ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketing (PMS) berichtet. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in dieser/diesen Studie(n) häufiger berichtet als in der allgemeinen NOHL-Population, die mit Raxone behandelt wurde:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Makrozytose, Leukopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erhöht, Eozinophilenzahl erhöht.
Herzerkrankungen
Häufig: Linksherzhypertrophie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Innenohrerkrankungen, Vertigo.
Augenerkrankungen
Häufig : Hordeolum, okuläre Hyperaemie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Virale Gastroenteritis, abdominale Migräne, Fehlstellung der Zähne.
Häufigkeit nicht bekannt: Endobrachyoesophagus (Barrett-Ulkus)*, Eosinophile Oesophagitis*
Leber- und Gallen Erkrankungen
Häufig: Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase erhöht.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Brustkorbschmerz.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Anaphylaktischer Schock, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Hypogammaglobulinämie, jahreszeitbedingte Allergie.
Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pharyngitis durch Streptokokken, Vulvovaginitis, Virusinfektion.
Untersuchung
Häufig: Appetit vermindert.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Häufig: Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Nackenschmerzen. Schmerz in einer Extremität, Myalgie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Migräne, Krampfanfall, Somnolenz, Synkope, Tremor.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Suizidversuch, Suizidgedanken, Reizbarkeit.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Dysmenorrhoe.
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Häufig: Proteinurie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Lungenstauung, Kongestion der oberen Atemwege, allergische Bronchitis, Dyspnoe, keuchende Atmung.
*Diese Nebenwirkungen wurden ausschliesslich im Rahmen des Post-Marketings (PMS) berichtet. Ihre Häufigkeit ist nicht bekannt.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raxone bei LHON-Patienten unter 12 Jahren wurde noch nicht nachgewiesen. Aufgrund der Seltenheit der Krankheit konnten keine ausreichenden Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit Idebenon bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren mit LHON gewonnen werden.
Raxone wurde auch in klinischen Studien bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) (Indikation in der Schweiz nicht mehr zugelassen) in Dosen von bis zu 2250 mg/Tag, aufgeteilt in drei orale Dosen, bei 293 pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren und 38 Patienten unter 12 Jahren mit FA bewertet. Das Sicherheitsprofil von Raxone in der pädiatrischen Population ist mit dem der allgemeinen Population von Patienten mit FA vergleichbar, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen:
Patienten ab 12 Jahren:
Sehr häufig: Fieber, Myalgie und Schwindelgefühl.
Patienten unter 12 Jahren:
Sehr häufig: Gastroenteritis, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauchschmerzen, Fieber, Schmerzen, Ohreninfektion, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schwindelgefühl, Chromaturie Kehlkopfschmerz und Ausschlag.
Häufig: Enteritis, Pharyngitis durch Streptokokken
Pharmakokinetische Studien an Patienten ab 8 Jahren mit Friedreich-Ataxie (FA) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Idebenon in der pädiatrischen Population.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.