Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Cilazapril in Ratten und Mäusen wurde durch die Kombination mit Hydrochlorothiazid nicht verstärkt.
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich ausser Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht (Hypokaliämie) keine auffälligen Befunde.
Wie bei anderen ACE-Hemmern waren in subchronischen und chronischen Toxizitätsstudien mit Cilazapril die Nieren das primäre Zielorgan einer systemischen Toxizität. Es kam zu erhöhten Plasmaspiegeln von Harnstoff und Kreatinin, darüber hinaus zu einer Verdickung der glomerulären Arteriolen, gelegentlich in Verbindung mit einer Hyperplasie der juxtaglomerulären Zellen. Diese Veränderungen waren teilweise reversibel; es handelt sich um die Folgen der übermässigen pharmakodynamischen Aktivität von Cilazapril.
Kombinationsstudien mit Cilazapril und Hydrochlorothiazid führten zu ähnlichen Resultaten wie sie mit Cilazapril alleine beobachtet wurden. Der Haupteffekt der Kombination war eine Verminderung des Thiazid-vermittelten Kaliumverlusts und eine verminderte motorische Aktivität bei hohen Dosen in Affen.
Karzinogenität
Bei der Untersuchung an Mäusen und Ratten ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Cilazapril und keine relevanten Befunde für Hydrochlorothiazid. Es wurden keine Studien mit der Kombination durchgeführt.
Mutagenität
In verschiedenen Untersuchungen zur Mutagenität (in vitro und in vivo) zeigte Cilazapril keine mutagenen oder zytotoxischen Wirkungen. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid zeigte keine relevanten Zeichen für ein mutagenes Potential.
Beeinträchtigung der Fertilität
Cilazapril hatte bei männlichen und weiblichen Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität. Es wurden keine Studien zum Einfluss der Kombination auf die peri- und postnatale Entwicklung und auf die Fertilität durchgeführt.
Teratogenität
Cilazapril war bei Ratten und Cynomolgus-Affen nicht teratogen. Es wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität mit der Kombination von Cilazapril und Hydrochlorothiazid in Ratten und Mäusen beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Wie auch bei anderen ACE-Hemmern wurden in Reproduktionstoxizitätsstudien mit Cilazapril bei Ratten Anzeichen einer Fetotoxizität beobachtet. Die Hauptbefunde waren erhöhter Präimplantationsverlust, weniger lebensfähige Foeten und Verringerung des Körpergewichts. Bei Ratten wurde bei einer Dosis über 7 mg/kg/Tag eine leicht erhöhte Inzidenz einer Dilatation der Nierenbecken beobachtet.
In Studien mit der Wirkstoffkombination traten bei Ratten oberhalb einer Dosis von 37 mg/kg/Tag und bei Mäusen oberhalb einer Dosis von 300 mg/kg/Tag embryotoxische und fetotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung) auf.
Plazentagängigkeit
Nach Verabreichung von 14C markiertem Cilazapril an trächtige Mäuse, Ratten und Affen liess sich auch in den Foeten Radioaktivität nachweisen.
Milchgängigkeit
Daten aus Tierstudien zeigen eine Ausscheidung von Cilazapril in die Milch von Ratten.