Unerwünschte WirkungenNachfolgend sind – getrennt für pädiatrische und erwachsene Patienten – die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, die genaue Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
So nicht anders angegeben, basieren die Angaben bei pädiatrischen Patienten auf den Daten der ersten 64 Behandlungswochen, bei Erwachsenen auf den Daten der ersten 48 Wochen. Insgesamt liegen für beide Altersgruppen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 4 Jahren vor. Die Daten der Verlängerungen der Studien bestätigten dabei jeweils das bis Woche 64 bzw. Woche 48 beobachtete Sicherheitsprofil.
Bei pädiatrischen Patienten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in klinischen Studien bis Woche 64 gemeldet wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
Bei erwachsenen Patienten waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bis Woche 48 gemeldet wurden, Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), Vitamin-D-Mangel (12%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (12%).
Die beobachteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 4 (pädiatrische XLH-Patienten) und Tabelle 5 (erwachsene XLH-Patienten) aufgelistet.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
Infektionen und Zahnabszess1 (35%)
parasitäre Erkrankun
gen
Endokrine Störungen Hyperparathyreoidism
us2
Stoffwechsel- und Vitamin D Mangel3 Hyperkalzämie, erhöhte Phosphatwert
Ernährungsstörungen (32%) erhöhtes Parathormon e im Blut, Hyperkalz
im Blut iurie
Erkrankungen des Kopfschmerzen (50%) Schwindel
Nervensystems
Erkrankungen der Husten (56%)
Atemwege, des
Brustraums und des
Mediastinums
Erkrankungen des Erbrechen (39%),
Gastrointestinaltrak Diarrhoe (25%),
ts Übelkeit (15%),
Obstipation (11%),
Karies (11%)
Erkrankungen der Ausschlag4 (24%) Urtikaria
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Schmerzen in einer
Bindegewebs- und Extremität (40%),
Knochenerkrankungen Myalgien (11%)
Allgemeine Erkrankun Reaktionen an der
gen und Beschwerden Injektionsstelle3,
am Verabreichungsort 5 (56%), Fieber
(43%)
1Zahnabszess umfasst: Zahninfektion und Zahnschmerzen
2 Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus wurden nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet.
3 siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen"
4Ausschlag umfasst auch: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös.
5 Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
Infektionen und Zahninfektion (13%)
parasitäre Erkrankun
gen
Endokrine Störungen Hyperparathyreoidism
us1
Stoffwechsel- und Vitamin D Mangel2 Hyperphosphatämie2, Hyperkalziurie Hyperkalzämie
Ernährungsstörungen (12%) erhöhtes Parathormon
im Blut
Erkrankungen des Kopfschmerzen
Nervensystems (13%), Restless-Legs
-Syndrom2 (12%),
Schwindel (10%)
Erkrankungen des Obstipation
Gastrointestinaltrak
ts
Erkrankungen der Urtikaria
Haut und des Unterha
utzellgewebes
Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Muskelspasmen,
Bindegewebs- und (15%) Spinalkanalstenose2
Knochenerkrankungen
Allgemeine Erkrankun Reaktionen an der
gen und Beschwerden Injektionsstelle2,3
am Verabreichungsort (12%)
1 Sekundärer und tertiärer Hyperparathyreoidismus wurden nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet
2 siehe "Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen" )
3Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Reaktionen an der Injektionsstelle
pädiatrische Patienten:
Etwa 56% der Patienten zeigten eine Reaktion an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
erwachsene Patienten:
Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktion an der Injektionsstelle,Erythem,
Ausschlag, Schmerzen, Juckreiz und Hämatom) betrug sowohl in der Burosumab- als auch in der
Placebo-Gruppe 12%. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach
der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und
klangen in fast allen Fällen wieder ab.
Überempfindlichkeitsreaktionen
pädiatrische Patienten:
Über die gesamt 214wöchige Beobachtungsdauer wurden Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) bei 39% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
erwachsene Patienten:
Die Häufigkeit potenzieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar (6%). Alle entsprechenden Reaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der pädiatrischen Patienten und bei ca. 12% der erwachsenen Patienten reduzierte 25(OH)D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten jeweils durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
Hyperphosphatämie
erwachsene Patienten:
In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
Restless-Legs-Syndrom
erwachsene Patienten:
Bei etwa 12% der Patienten unter Burosumab und 8% der Patienten unter Placebo kam es zu einer Verschlimmerung eines zu Studienbeginn vorhandenen Restless-Legs-Syndroms bzw. zum erstmaligen Auftreten eines Restless-Legs-Syndroms.
Spinalkanalstenose
erwachsene Patienten:
Eine Spinalkanalstenose stellt bei Erwachsenen eine Komplikation des XLH dar, auch über Fälle mit Rückenmarkskompression wurde berichtet. In den Phase II/III-Studien bei Erwachsenen mussten sich 6 der insgesamt 176 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterziehen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalkanalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalkanalstenose oder eine Rückenmarkskompression verschlimmern kann.
Immunogenität
pädiatrische Patienten:
Bis zum Ende der insgesamt 4jährigen Studiendauer wurden bei 10% der mit Burosumab behandelten Patienten gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Ein Zusammenhang mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar. Neutralisierende Antikörper fanden sich bei 3% der Patienten.
erwachsene Patienten:
Bis zum Ende der insgesamt 4jährigen Studiendauer lag die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab insgesamt bei 15% der mit Burosumab behandelten Patienten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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