Pharmakokinetik

Absorption
Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen von Indacaterol und Mometasonfuroat etwa 15 Minuten bzw. 1 Stunde.
Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler war die Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat im Steady-State ähnlich wie die systemische Exposition nach Inhalation von Indacaterolmaleat oder Mometasonfuroat als Monotherapie.
Nach der Inhalation von Atectura Breezhaler liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Indacaterol schätzungsweise bei etwa 45% und die von Mometasonfuroat bei weniger als 10%.
Indacaterol
Die Konzentrationen von Indacaterol stiegen mit wiederholter einmal täglicher Anwendung an. Der Steady-State war innerhalb von 12 bis 14 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Indacaterol, d.h. die AUC im Verlauf des 24-Stunden-Dosierungsintervalls an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen von 75 Mikrogramm bis 600 Mikrogramm im Bereich von 2,9 bis 3,8. Die systemische Exposition ergibt sich aus einer Kombination von pulmonaler und gastrointestinaler Absorption. Etwa 75% der systemischen Exposition entfielen auf die pulmonale Absorption und etwa 25% auf die gastrointestinale Absorption.
Mometasonfuroat
Die Mometasonfuroat-Konzentration stieg bei wiederholter einmal täglicher Verabreichung über den Breezhaler-Inhalator an. Der Steady-State war nach 12 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsverhältnis von Mometasonfuroat, d.h. AUC0-24h an Tag 14 im Vergleich zu Tag 1, lag bei einmal täglich inhalierten Dosen zwischen 80 und 320 Mikrogramm als Teil von Atectura Breezhaler im Bereich von 1,61 bis 1,71.
Nach der oralen Verabreichung von Mometasonfuroat wurde die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Mometasonfuroat auf sehr niedrig geschätzt (<2%).
Verteilung
Indacaterol
Nach intravenöser Infusion betrug das Verteilungsvolumen (Vd) von Indacaterol 2,361 Liter bis 2,557 Liter, was auf eine ausgeprägte Verteilung schliessen lässt. Die Bindung an humane Serum- und Plasmaproteine betrug in vitro 94,1% bis 95,3% bzw. 95,1% bis 96,2%.
Mometasonfuroat
Nach intravenöser Bolusinjektion beträgt das Vd 332 Liter. Die Proteinbindung von Mometasonfuroat in vitro ist hoch und beträgt 98% bis 99% im Konzentrationsbereich von 5 ng/ml bis 500 ng/ml.
Metabolismus
Indacaterol
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Indacaterol in einer ADME-Studie (Absorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination) beim Menschen war im Serum hauptsächlich unverändertes Indacaterol nachweisbar. Dieses machte etwa ein Drittel der gesamten Arzneimittel-bezogenen AUC über 24 Stunden aus. Der häufigste Metabolit im Serum war ein hydroxyliertes Derivat. Phenolische O-Glukuronide von Indacaterol und hydroxyliertes Indacaterol waren weitere häufige Metaboliten. Ein Diastereomer des hydroxylierten Derivats, ein N-Glukuronid von Indacaterol sowie C- und N-dealkylierte Produkte wurden zudem als weitere Metaboliten identifiziert.
Invitro-Untersuchungen zeigten, dass UGT1A1 die einzige UGT-Isoform war, die Indacaterol in das phenolische O-Glukuronid umwandelte. Oxidierte Metaboliten wurden nach Inkubation mit rekombinantem CYP1A1, CYP2D6 und CYP3A4 nachgewiesen. CYP3A4 gilt als bedeutendstes Isoenzym bei der Hydroxylierung von Indacaterol. In-vitro-Untersuchungen haben darüber hinaus gezeigt, dass Indacaterol ein Substrat mit geringer Affinität für die Effluxpumpe P-gp ist.
In vitro ist die UGT1A1-Isoform wesentlich an der metabolischen Clearance von Indacaterol beteiligt. Allerdings wird die systemische Exposition gegenüber Indacaterol nicht signifikant vom UGT1A1-Genotyp beeinflusst, wie in einer klinischen Studie mit Populationen unterschiedlicher UGT1A1-Genotypen gezeigt wurde.
Mometasonfuroat
Der Anteil einer inhalierten Mometasonfuroatdosis, der geschluckt und im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, unterliegt einer nahezu vollständigen Metabolisierung in mehrere Metaboliten. Im Plasma konnten keine Hauptmetaboliten nachgewiesen werden. In humanen Lebermikrosomen wird Mometasonfuroat durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Indacaterol
In klinischen Studien, in denen Urin gesammelt wurde, betrug die Menge an unverändert über den Urin ausgeschiedenem Indacaterol generell weniger als 2% der Dosis. Die renale Clearance von Indacaterol betrug durchschnittlich zwischen 0,46 l/h und 1,20 l/h. Im Vergleich zur Serum-Clearance von Indacaterol, die 18,8 l/h bis 23,3 l/h beträgt, spielt die renale Clearance bei der Elimination von systemisch verfügbarem Indacaterol offensichtlich eine untergeordnete Rolle (etwa 2% bis 6% der systemischen Clearance).
In einer ADME-Studie beim Menschen mit oral verabreichtem Indacaterol dominierte die Ausscheidung über den Stuhl gegenüber der Ausscheidung über den Urin. Indacaterol wurde im menschlichen Stuhl überwiegend als unveränderte Ausgangssubstanz (54% der Dosis) und in geringerem Mass in Form von hydroxylierten Indacaterol-Metaboliten (23% der Dosis) ausgeschieden. Die Massenbilanz war mit einer Wiederfindung von ≥90% der Dosis in den Ausscheidungen vollständig.
Die Serumkonzentrationen von Indacaterol verringerten sich in multiphasischer Weise bei einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit zwischen 45,5 und 126 Stunden. Die aus der Akkumulation von Indacaterol nach wiederholter Verabreichung errechnete effektive Halbwertszeit betrug zwischen 40 und 52 Stunden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Zeitraum bis zum Erreichen des Steady-State von etwa 12 bis 14 Tagen.
Mometasonfuroat
Nach einer intravenösen Bolusinjektion betrug die terminale Elimination von Mometasonfuroat T1/2 ungefähr 4,5 Stunden. Eine radioaktiv-markierte, oral inhalierte Dosis wird hauptsächlich über den Stuhl (74%) und in einem geringeren Mass über den Urin (8%) ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die systemische Exposition von Mometasonfuroat stieg nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Atectura Breezhaler 150/80 und 150/320 Mikrogramm bei gesunden Probanden dosisproportional. Eine unterproportionale Zunahme der systemischen Exposition im Steady-State wurde bei Patienten mit Asthma im Dosisbereich von 150/80 bis 150/320 Mikrogramm festgestellt. Dosisproportionale Untersuchungen wurden für Indacaterol nicht durchgeführt, da nur eine Dosis über alle Dosisstärken von Atectura Breezhaler verwendet wurde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei Patienten mit Asthma nach Inhalation von Atectura Breezhaler weist darauf hin, dass Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Raucherstatus, der Ausgangswert der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und der FEV1-Ausgangswert keinen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Indacaterol und Mometasonfuroat haben.
Leberfunktionsstörungen
Die Wirkung von Indacaterol/Mometasonfuroat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit den Einzelsubstanzen durchgeführt.
Indacaterol: Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion waren die Cmax- oder AUC-Werte von Indacaterol nicht massgeblich verändert. Auch bezüglich der Proteinbindung ergaben sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion und den gesunden Kontrollpersonen. Es liegen keine Daten für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.
Mometasonfuroat: Es liegen derzeit keine aussagekräftigen Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Aufgrund der geringen Bedeutung der Ausscheidung über die Harnwege für die Gesamtelimination von Indacaterol und Mometasonfuroat aus dem Körper wurden die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten (unter 12 Jahren)
Atectura Breezhaler kann bei Kindern und Jugendlichen (ab 12 Jahren) in derselben Dosierung wie bei Erwachsenen angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Atectura Breezhaler bei Kindern im Alter unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
Ethnische Gruppen
Es gab keine grösseren Unterschiede hinsichtlich der systemischen Exposition (AUC) für beide Substanzen zwischen Studienteilnehmern japanischer oder weisser/europäischer Abstammung. Für andere ethnische Gruppen liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Daten vor.