Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Enterohepatischer Kreislauf
LIVMARLI wirkt durch die Hemmung des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT, Ileal Bile Acid Transporter) und die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren. Daher können Erkrankungen, Arzneimittel oder chirurgische Eingriffe, die entweder die gastrointestinale Motilität oder die enterohepatische Zirkulation von Gallensäuren, einschliesslich des Gallensalztransports in die kleinsten Gallengänge, beeinträchtigen, die Wirksamkeit von Maralixibat vermindern.
Aus diesem Grund ist bei Patienten mit PFIC2, bei denen das Protein Gallensalzexportpumpe (BSEP) vollständig fehlt oder nicht funktioniert (d. h. bei Patienten mit dem BSEP3-Subtyp von PFIC2), kein Ansprechen auf Maralixibat zu erwarten. Bei Patienten mit PFIC5 wurde die Wirksamkeit von LIVMARLI nicht untersucht.
Abnorme Leberwerte
Ermitteln Sie vor Beginn der Behandlung mit LIVMARLI das Baseline-Muster der veränderten Leberwerte, damit mögliche Anzeichen einer Leberschädigung erkannt werden können. Überwachen Sie während der Behandlung mit LIVMARLI die Leberwerte (z. B. ALT [Alanin-Aminotransferase], AST [Aspartat-Aminotransferase], TBIL [Gesamtbilirubin], DBIL [direktes Bilirubin] und International Normalized Ratio [INR]). Verringern Sie die Dosis oder brechen Sie die Behandlung mit LIVMARLI ab, wenn bei Fehlen anderer Ursachen abnorme Leberwerte auftreten. Sobald die Leberwerte entweder zu den Ausgangswerten zurückkehren oder sich auf einem neuen Ausgangswert stabilisieren, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit LIVMARLI mit der letzten vertragenen Dosis in Erwägung gezogen werden. Ziehen Sie in Erwägung, LIVMARLI dauerhaft abzusetzen, wenn sich abermals auffällige Leberwerte einstellen oder Symptome beobachtet werden, die mit einer klinischen Hepatitis übereinstimmen.
Bei den ALGS-Patienten, die an Studie 1 teilnahmen, lagen zu Beginn der Studie auffällige Leberwerte vor. Während der Studie 1 wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der Leberwerte oder eine Verschlechterung der Leberwerte im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet. Die meisten abnormen Werte beinhalteten eine Erhöhung von ALT, AST oder T/DBIL. In Studie 1 brach ein Patient (TBIL zu Beginn der Studie erhöht) LIVMARLI wegen erhöhtem TBIL gegenüber dem Ausgangswert nach 28 Wochen ab. Bei 4 Patienten kam es zu ALT-Erhöhungen, die zu einer Dosisanpassung (n = 1), einer Therapieunterbrechung (n = 2) oder einem dauerhaften Absetzen (n = 2) von LIVMARLI während der langfristigen, offenen Verlängerungsphase von Studie 1 führten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Behandlung mit LIVMARLI ist mit einem Potenzial für arzneimittelinduzierte Leberschäden verbunden. In der PFIC-Studie traten behandlungsbedingte hepatische Dekompensationsereignisse und Erhöhungen der Leberwerte oder Verschlechterungen der Leberwerte auf. Bei zwei Patienten wurde eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) festgestellt, die auf LIVMARLI zurückzuführen war. Bei zwei weiteren Patienten trat DILI im offenen Verlängerungsteil der Studie auf. Von diesen vier Patienten benötigte ein Patient eine Lebertransplantation und ein anderer Patient verstarb.
LIVMARLI wurde bei Patienten mit Zirrhose nicht untersucht. Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung mit LIVMARLI auf erhöhte Leberwerte und auf die Entwicklung von leberbezogenen unerwünschten Reaktionen. Bei Abweichungen ohne andere Ursachen sollen Dosisreduktionen oder Behandlungsunterbrechungen erwogen werden. Wägen Sie die potenziellen Risiken gegen den Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit LIVMARLI bei Patienten ab, bei denen anhaltende oder wiederkehrende abnorme Leberwerte zu beobachten sind. Setzen Sie LIVMARLI dauerhaft ab, wenn bei einem Patienten eine portale Hypertension auftritt oder eine hepatische Dekompensation eintritt.
Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
Beim ALGS, Diarrhö, Abdominalschmerz und Erbrechen wurden als die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei 3 Patienten (3 %) trat Erbrechen als schwerwiegende Nebenwirkung auf, die einen Krankenhausaufenthalt oder die Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit erforderte.
Wenn Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechenauftreten und keine anderen Ursachen gefunden werden, erwägen Sie, die Dosis von LIVMARLI zu verringern oder die LIVMARLI-Therapie zu unterbrechen. Achten Sie bei Diarrhö oder Erbrechen auf Dehydratation und leiten Sie wenn nötig eine adäquate Behandlung ein. Ziehen Sie eine Unterbrechung der LIVMARLI-Therapie in Betracht, wenn ein Patient anhaltende Diarrhö oder Durchfall mit begleitenden Anzeichen und Symptomen wie blutigem Stuhl, Erbrechen, behandlungsbedürftiger Dehydratation oder Fieber hat. Eine Dosisreduktion oder Therapiepause waren in den zulassungsrelevanten Studien erlaubt.
Nach Abklingen von Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechen ist LIVMARLI wieder mit der letzten vertragenen Dosis zu beginnen. Wenn sich die Symptomatik bei einer erneuten Verabreichung von LIVMARLI wieder einstellt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit LIVMARLI in Betracht gezogen werden.
LIVMARLI wurde nicht bei PFIC-Patienten mit chronischer Diarrhö, die intravenöse Flüssigkeiten benötigten, untersucht.
Mangel an fettlöslichen Vitaminen (FSV)
Zu den fettlöslichen Vitaminen (FSV) gehören die Vitamine A, D, E und K (mittels INR-Werten bestimmt). ALGS- und PFIC-Patienten können zu Beginn der Behandlung einen FSV-Mangel aufweisen. LIVMARLI kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen beeinträchtigen. Bei ALGS-Patienten wurde in Studie 1 bei 3 Patienten (10%) ein behandlungsbedingter FSV-Mangel während der 48wöchigen Behandlung festgestellt.
Bei PFIC-Patienten wurde in Studie 2 bei 13 (28%) der mit LIVMARLI behandelten Patienten ein behandlungsbedingter FSV-Mangel während der 26wöchigen Behandlung festgestellt, während es bei den mit Placebo behandelten Patienten 16 (35%) waren.
Bestimmen Sie die FSV-Werte im Serum zu Beginn der Behandlung und überwachen Sie sie therapiebegleitend zusammen mit allen klinischen Manifestationen. Wenn ein FSV-Mangel diagnostiziert wird, ist eine Supplementierung mit FSV erforderlich. Erwägen Sie das Absetzen von LIVMARLI, wenn der FSV-Mangel trotz ausreichender FSV-Supplementierung anhält oder sich verschlimmert.
Toxizitätsrisiko von Propylenglycol
Dieses Arzneimittel enthält 364,5 mg Propylenglycol (E 1520) pro ml.
ALGS: Die Anwendung einer LIVMARLI-Dosis von 380 μg/kg einmal täglich führt zu einer Propylenglycol-Exposition von bis zu 17 mg/kg/Tag.
PFIC: Die Anwendung einer LIVMARLI-Dosis von 285 μg/kg zweimal täglich führt zu einer Propylenglycol-Exposition von bis zu 26 mg/kg/Tag, und eine LIVMARLI-Dosis von 570 μg/kg zweimal täglich führt zu einer Propylenglycol-Exposition von bis zu 50 mg/kg/Tag.
Bei der Beurteilung des potentiellen Toxizitätsrisikos von Propylenglycol sollte die Gesamtmenge an Propylenglycol in allen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, einschliesslich LIVMARLI Lösung zum Einnehmen, berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Fähigkeit, Propylenglycol zu metabolisieren oder auszuscheiden (z. B bei Patienten unter 5 Jahren oder Patienten mit reduzierter Nieren- oder Leberfunktion; siehe "Dosierung/Anwendung" und "Kontraindikationenen" ). Die gleichzeitige Verabreichung mit einem Substrat für Alkoholdehydrogenase wie Ethanol kann das Risiko einer Propylenglycol-Toxizität erhöhen.
Zu den unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer möglichen Propylenglycol-Toxizität gehören z. B.: Hyperosmolalität (mit oder ohne Laktatazidose), Nierenfunktionsstörung (akute tubuläre Nekrose), akutes Nierenversagen; Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie); Depression des Zentralnervensystems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe; Leberfunktionsstörung; hämolytische Reaktion (intravaskuläre Hämolyse) und Hämoglobinurie; Multiorganversagen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer möglichen Propylenglycol-Toxizität überwacht werden.
Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und es wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.